子科生物報(bào)道：7月1日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心丁建平研究組的最新研究成果：“Molecular mechanism of S-adenosylmethionine sensing by SAMTOR in mTORC1 signaling”，該研究揭示了SAMTOR感知SAM（S-adenosylmethionine）以調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制。

　　在真核生物中，高度保守的mTORC1蛋白激酶復(fù)合物通過(guò)感受和整合外界信號(hào)如氨基酸、生長(zhǎng)因子和能量狀態(tài)等，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、凋亡和自噬等重要生命過(guò)程。mTORC1的功能失調(diào)會(huì)引起多種疾病，包括肥胖癥、II型糖尿病和腫瘤等。之前的研究發(fā)現(xiàn)，SAMTOR作為甲硫氨酸衍生物SAM的傳感器，通過(guò)與GATOR1-KICSTOR復(fù)合物結(jié)合調(diào)控mTORC1的活性。當(dāng)胞內(nèi)甲硫氨基酸水平升高時(shí)，SAM的濃度也隨之升高，SAMTOR與SAM的結(jié)合使其不能與GATOR1-KICSTOR復(fù)合物相互作用，導(dǎo)致GATOR1的GAP活性減弱，從而激活下游Rag鳥(niǎo)苷三磷酸酶（GTPase）和mTORC1信號(hào)通路。目前，SAMTOR是如何感知胞內(nèi)SAM濃度以調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制尚不清楚。

　　丁建平研究組長(zhǎng)期從事TORC1信號(hào)通路調(diào)控的分子機(jī)制研究，先后測(cè)定了mTORC1信號(hào)通路中一些重要調(diào)控蛋白包括人源Rheb、TCTP、S6K、CASTOR1和Ragulator五元復(fù)合物以及酵母Ego1-Ego2-Ego3（EGO-TC）三元復(fù)合物和EGO-TC與Gtr1-Gtr2形成的五元復(fù)合物（EGOC）的晶體結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，丁建平研究組又進(jìn)一步測(cè)定了黑腹果蠅源SAMTOR（dSAMTOR）的MTase結(jié)構(gòu)域結(jié)合SAM和SAH（A），以及dSAMTOR全長(zhǎng)V66W/E67P突變體的apo形式的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，并運(yùn)用生物化學(xué)、分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)方法對(duì)人源SAMTOR與GATOR1-KICSTOR的相互作用、進(jìn)一步激活mTORC1活性的功能開(kāi)展了深入研究。研究結(jié)果表明，dSAMTOR由N端螺旋結(jié)構(gòu)域和C端MTase結(jié)構(gòu)域組成，SAM和SAH以相似的方式結(jié)合在MTase結(jié)構(gòu)域，與一些保守殘基發(fā)生廣泛的親水和疏水相互作用，而N端螺旋結(jié)構(gòu)域不直接參與配體的結(jié)合。配體的結(jié)合并不會(huì)引起MTase結(jié)構(gòu)域發(fā)生顯著的構(gòu)象變化，單獨(dú)的MTase結(jié)構(gòu)域具有結(jié)合SAM的能力，但缺乏對(duì)mTORC1活性的調(diào)節(jié)功能。具有較高靈活性的N端螺旋結(jié)構(gòu)域則發(fā)揮著分子開(kāi)關(guān)的功能，調(diào)控MTase結(jié)構(gòu)域與GATOR1-KICSTOR的相互作用，引起下游mTORC1活性的變化。這些研究結(jié)果揭示了SAMTOR作為mTORC1信號(hào)通路中的一個(gè)分子開(kāi)關(guān)，通過(guò)與SAM的結(jié)合調(diào)控其與GATOR1-KICSTOR的結(jié)合，并進(jìn)一步調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制。具體的講，當(dāng)SAMTOR不結(jié)合SAM時(shí)，螺旋結(jié)構(gòu)域構(gòu)象靈活，從而暴露出MTase結(jié)構(gòu)域與下游復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)；當(dāng)SAMTOR結(jié)合SAM時(shí)，螺旋結(jié)構(gòu)域發(fā)生構(gòu)象變化，覆蓋在MTase結(jié)構(gòu)域與下游復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)上，從而阻擋了MTase結(jié)構(gòu)域與下游GATOR1-KICSTOR的相互作用，進(jìn)一步激活mTORC1信號(hào)通路。

　　圖：SAMTOR感知SAM以調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制。（A）SAMTOR的MTase結(jié)構(gòu)域結(jié)合SAM的整體結(jié)構(gòu)；（B）Apo形式的全長(zhǎng)dSAMTOR V66W/E67P突變體同源二聚體的整體結(jié)構(gòu)；（C）SAMTOR感知并結(jié)合SAM，通過(guò)構(gòu)象變化發(fā)揮分子開(kāi)關(guān)功能、調(diào)控其與GATOR1-KICSTOR相互作用的分子機(jī)制。