子科生物報道：人體內(nèi)所有的細(xì)胞膜上都含有蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可以作為傳感器、信使或運(yùn)輸和調(diào)節(jié)物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞的工具。特別是運(yùn)輸?shù)鞍祝捎谄浣Y(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和疏水性質(zhì)，使其難以研究，因此人們對其了解甚少。與此同時，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，尤其是那些調(diào)節(jié)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在癌變腫瘤的生長中起著至關(guān)重要的作用。

在一項新的研究中，由麻省理工學(xué)院Shuguang Zhang博士領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家展示了一種快速預(yù)測細(xì)胞中14種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)膜蛋白親水變異結(jié)構(gòu)設(shè)計的方法。這將使研究人員更容易研究水中的蛋白質(zhì)?？茖W(xué)家們通過將預(yù)測的結(jié)構(gòu)與兩種蛋白質(zhì)已有的晶體圖像進(jìn)行比較來確認(rèn)其準(zhǔn)確性。

他們希望通過加深對這些葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的了解，促進(jìn)治療癌癥轉(zhuǎn)移的單克隆抗體的發(fā)展。這實際上是通過阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體來餓死癌細(xì)胞。

奧斯陸大學(xué)格里夫?qū)嶒炇医Y(jié)構(gòu)生物學(xué)Eva morodina是該研究的論文的第一作者，她說:“大多數(shù)癌細(xì)胞都顯著增加了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUTs)的表達(dá)和生產(chǎn)，因為它們有永不滿足的能量需求?！薄澳壳皫缀鯖]有有效的藥物來阻止供過于求，因為它們的結(jié)構(gòu)很有挑戰(zhàn)性?！?/p>

GLUTs的復(fù)雜結(jié)構(gòu)包括嵌入在膜中的12個跨膜疏水螺旋。在其原生或結(jié)晶狀態(tài)下，疏水結(jié)構(gòu)必須放置在實驗室研究的特殊洗滌劑或試劑中，否則它們將失去其結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能有著不可磨滅的聯(lián)系。

“研究洗滌劑中的這些蛋白質(zhì)就像戴著沉重的手套組裝昂貴的手表或拉小提琴一樣，”Shuguang Zhang博士說。對他來說，膜蛋白的研究不僅對我們了解癌細(xì)胞至關(guān)重要，對他來說也是為數(shù)不多的幾個生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家之一。他在21世紀(jì)初開始研究膜蛋白?！昂苌儆腥搜芯窟@些膜蛋白，”Shuguang Zhang博士說。“它們就像燙手山芋”。

這項新工作是基于四年前的成功，當(dāng)時他和一個團(tuán)隊完成了他研究了近十年的工作:他們設(shè)計了一種名為QTY代碼的非常簡單的方法，通過替換許多疏水氨基酸，將疏水細(xì)胞膜蛋白轉(zhuǎn)化為親水蛋白。

QTY編碼以谷氨酰胺(Q)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)這三種氨基酸的符號命名，它們?nèi)〈怂姆N疏水氨基酸:亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)和苯丙氨酸(F)。這些氨基酸都不帶電荷，因此這種取代是良性的。結(jié)構(gòu)對蛋白質(zhì)的功能至關(guān)重要，取代不會改變結(jié)構(gòu)。

在最新的研究中，Shuguang Zhang博士和團(tuán)隊將QTY編碼應(yīng)用于14種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)膜蛋白，這些蛋白將糖轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中。他們使用了新的AlphaFold2程序，這是DeepMind公司開發(fā)的一個基于人工智能的計算程序，可以準(zhǔn)確、快速地預(yù)測蛋白質(zhì)的折疊方式。研究人員使用QTY代碼和開源的AlphaFold2來預(yù)測14個GLUT蛋白的α螺旋形狀，包括其自然疏水形狀和它們的QTY代碼改變的水溶性形狀。

GLUTs中的兩個(1和3)的晶體或自然狀態(tài)結(jié)構(gòu)之前已經(jīng)被其他研究人員使用x射線晶體學(xué)揭示。為了證實他們自己的方法，Zhang的團(tuán)隊首先通過應(yīng)用QTY編碼的氨基酸替換，并讓AlphaFold2預(yù)測蛋白質(zhì)的形狀，預(yù)測了這兩個GLUTs的親水結(jié)構(gòu)。它做到了非常準(zhǔn)確。合成的疏水圖像和親水圖像幾乎相同。

該團(tuán)隊隨后結(jié)合QTY代碼和AlphaFold2，以創(chuàng)紀(jì)錄的時間預(yù)測了其他12個GLUTs的親水結(jié)構(gòu)?！?018年，用高速計算機(jī)集群模擬任何蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)需要四到五周的時間，現(xiàn)在有了AlphaFold2，我們可以免費(fèi)使用谷歌計算機(jī)，它可以在數(shù)小時內(nèi)模擬跨膜蛋白。一些小蛋白質(zhì)用了不到一個小時。”

“這項來自麻省理工學(xué)院張實驗室的關(guān)于人類膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體及其水溶性QTY變異的研究令人著迷，”以色列雷霍沃特魏茨曼科學(xué)研究所的喬爾·薩斯曼教授說，他沒有參與這項工作?！八ㄟ^x射線晶體學(xué)和AI預(yù)測提供了實驗可視化，使用AlphaFold2首次在原子分辨率上看到了疏水的‘憎水’螺旋和親水的‘親水’螺旋之間的差異。這是利用QTY編碼方法通過其水溶性變異研究多跨膜蛋白和其他聚集蛋白的關(guān)鍵步驟，可能在生物技術(shù)領(lǐng)域產(chǎn)生巨大影響?！?/p>

麻省理工學(xué)院(MIT)教授Robert Langer在生物醫(yī)學(xué)工程方面的工作備受贊譽(yù)，他說:“這篇論文非常出色，我相信它有可能幫助很多癌癥患者?！盠anger教授沒有參與這項研究。

研究人員表示，希望——但這不是目前研究的一部分——未來的研究將能夠從基因上改變葡萄糖通過膜，以開發(fā)新的治療靶點。

“現(xiàn)在我們治療癌癥的唯一選擇是手術(shù)、化療或小分子療法。未來，我們有可能獲取患者的t細(xì)胞，即免疫系統(tǒng)的組成部分，并在實驗室中對其進(jìn)行基因改造，使其工作起來幾乎像癌癥搜索GPS系統(tǒng)一樣，具有攻擊腫瘤的能力。”

文章標(biāo)題

Comparing 2 crystal structures and 12 AlphaFold2-predicted human membrane glucose transporters and their water-soluble QTY variants