子科生物報道：?2022年4月22日，北京大學醫(yī)學部基礎(chǔ)醫(yī)學院生理學與病理生理學系的周菁課題組在Circulation Research雜志在線發(fā)表了題為MFN2 Prevents Neointimal Hyperplasia in Vein Grafts via Destabilizing PFK1的研究論文。該研究在小鼠動-靜脈移植模型以及體外機械牽張加載模型下，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組和代謝組分析技術(shù)，不僅揭示了動、靜脈機械牽張作用下的血管平滑肌細胞代謝差異，還提出了動脈系統(tǒng)高機械牽張通過影響線粒體融合蛋白MFN2與磷酸果糖激酶1 PFK1的相互作用促進平滑肌細胞代謝重編程及增殖與遷移的新機制，為臨床上動-靜脈移植后血管再狹窄干預(yù)提供了新靶點。

冠狀動脈旁路移植術(shù) (coronary artery bypass grafting, CABG) 是治療冠狀動脈復雜多支和/或左主干冠狀動脈病變患者的金標準[1]。但由于靜脈橋平滑肌細胞的異常增殖、遷移，導致血管不良重塑、新生內(nèi)膜進行性增厚和再狹窄，嚴重影響了靜脈橋的長期通暢率；動脈血流高壓被認為是致靜脈橋過度重塑的重要原因，但機制并不清楚[2-5]。

線粒體融合蛋白2 (mitofusin 2, MFN2) 是平滑肌細胞增殖的抑制分子, 其能夠通過線粒體依賴和非線粒體依賴調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮功能[6,7]。抑制血管平滑肌細胞代謝重編程，如抑制糖酵解，可有效減輕細胞增殖。在腫瘤細胞中，MFN2 能夠通過與糖酵解限速酶M2 型丙酮酸激酶 (pyruvate kinase M2, PKM2) 相互作用降低糖酵解水平，從而抑制細胞增殖[8]。

該研究發(fā)現(xiàn)，靜脈橋植入動脈系統(tǒng)后，由動脈高壓作用于靜脈管壁所引起的高機械牽張能夠通過激活平滑肌細胞內(nèi)的ROCK/JNK/SP1信號通路，導致MFN2轉(zhuǎn)錄抑制；MFN2的缺失一方面可以通過抑制由E3泛素連接酶TRIM21介導的PFK1泛素化與降解，使PFK1含量及細胞糖酵解水平升高；另一方面也可以直接抑制線粒體氧化磷酸化能力。兩條途徑共同導致了平滑肌細胞發(fā)生代謝重編程、血管不良重塑及新生內(nèi)膜形成，造成血管再狹窄。

周菁課題組致力于對血流動力學因素（如血流剪切和機械牽張、基質(zhì)剛度與拓撲等）對血管疾病，如動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程影響的機制研究。北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院周菁研究員和龐煒副教授是本研究論文的共同通訊作者，北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院唐園鈞博士是本論文的第一作者。本研究得到了浙江大學徐清波教授、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院王淼研究員、北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院生物信息學系周源研究員的幫助，得到了國家自然科學基金（面上、重大研究計劃、創(chuàng)新研究群體項目）和北京大學醫(yī)學部加強基礎(chǔ)研究專項的經(jīng)費支持。