子科生物報道：2022年 4月 9日，國際學(xué)術(shù)期刊JCI insight 在線發(fā)表了中科院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究組題為 “Aldehyde dehydrogenase 2 and PARP1 interaction modulates hepatic HDL biogenesis by LXRα-mediated ABCA1 expression” 的研究成果。該研究揭示了線粒體乙醛脫氫酶2 (Aldehyde Dehydrogenase 2, ALDH2) 通過直接與DNA修復(fù)酶聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 (poly ADP-ribose polymerase, PARP1) 相護作用調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子肝 X 受體α (Liver X Receptor α, LXRα) 對 ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1 (ATP-binding cassette transporter 1，ABCA1) 的轉(zhuǎn)錄從而調(diào)控肝臟的高密度脂蛋白 (High Density Lipoprotein，HDL) 的生成。

　　心血管疾病是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病，動脈粥樣硬化是心血 管疾病發(fā)病的重要原因之一。動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生發(fā)展與脂質(zhì)代謝紊亂、氧 化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及基因遺傳等密切相關(guān)。脂質(zhì)代謝中的膽固醇代謝一直是動 脈粥樣硬化的研究重點，并且臨床上總膽固醇 ( Total Cholesterol，TC)、低密度脂蛋白 (Low Density Lipoprotein, LDL)、高密度脂蛋白水平是診斷心血管疾病的重要生化指標。血液中 LDL 水平的升高 和 HDL 水平的降低是心血管疾病和動脈粥樣硬化的風(fēng)險因素。ALDH2 是人體功能性醛脫氫酶 (ALDHs) 家族的重要成員，在乙醛和其他醛類的代謝中起著重要作用。流行病學(xué)以及全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn),攜帶有 ALDH2 rs671 突變（喝酒臉紅基因）的人群具有更高的心血管疾病風(fēng)險; 并且 ALDH2 rs671 突變與血液 HDL-C 水平具有相關(guān)性: 攜帶有 ALDH2 rs671 突變的人群 HDL-C 呈顯著性下降趨勢。由于約30-50%的東亞人群（包括中國人群）攜帶ALDH2rs671, 因此，研究ALDH2在HDL代謝中作用與機制對有效預(yù)防和治療心血管疾病有重要臨床意義。

　　在本項目中，研究人員發(fā)現(xiàn)給予西方飲食的ALDH2敲除，ALDH2/LDLR雙敲，和ALDH2 rs671敲入的小鼠血漿HDL-C顯著下降，但肝臟膽固醇水平與脂質(zhì)堆積增加，肝臟膽固醇外排生成HDL-C的重要蛋白ABCA1下調(diào)表達，提示肝臟ALDH2在調(diào)控HDL代謝中發(fā)揮重作用。接著，利用非靶向高分辨質(zhì)譜代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)ALDH2/LDLR雙敲小鼠與LDLR敲除小鼠相比，在給予西方飲食時血清中腺苷二磷酸核糖（ADP-Ribose）水平顯著升高，提示PARP1通路可能參與其中。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)ALDH2與PARP1的入核序列結(jié)合抑制PARP1的入核，使其對LXRα的聚（ADP-核糖基）化下降，從而促進ABCA1的表達，最終增加肝臟膽固醇的外排與生成HDL。相反，ALDH2的敲除或者突變解除或降低了其對PARP1入核的抑制，使LXRα的聚（ADP-核糖基）化增加，抑制ABCA1的表達，減少肝臟膽固醇的外排，從而造成血液HDL-C水平下降。同時，PARP1的抑制劑PJ34在ALDH2敲除小鼠中可以逆轉(zhuǎn)由于西方飲食引起的肝臟脂質(zhì)堆積，增加ABCA1表達，升高血液HDL-C水平。結(jié)合已發(fā)表的人肝臟組織數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)在人肝臟組織中由于ALDH2 rs671突變促進降解，造成蛋白水平表達降低，同樣減少 ALDH2 對 PARP1 入核的抑制，增加 LXRα 的聚（ADP-核糖基）化，從而降低 ABCA1 的表達和肝臟膽固醇向血漿中的外排與HDL的生成。

　　綜上所述，本研究闡明了肝臟ALDH2通過PARP1-LXRα-ABCA1調(diào)控HDL代謝的新機制（如圖所示），為攜帶 ALDH2 rs671 突變個體血漿HDL-C下降提供了新解釋，有望為心血管疾病的預(yù)防和治療提供潛在臨床策略。尹慧勇實驗室長期關(guān)注脂代謝與心血管疾病,前期研究發(fā)現(xiàn)了ALDH2 在巨噬細胞中調(diào)控泡沫細胞的形成 (J. Clin. Invest., 2019, 129: 252-267), 以及肝細胞中影響膽固醇從頭合成的新機制 (Redox Biol., 2021, 41:101019)。

　　中科院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生李露曉為該論文的第一作者，尹慧勇研究員為通訊作者。該工作得到了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫愛軍教授、上?？萍即髮W(xué)倉勇教授、武漢大學(xué)宋保亮教授、中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李伯良研究員以及加拿大Alberta大學(xué)章大衛(wèi)教授的大力支持。此課題得到了國家自然基金、基金委重大研究計劃、基金委外國資深學(xué)者研究基金及科技部重點研發(fā)計劃項目的資助。