?子科生物報道：哮喘是一種常見呼吸道慢性疾病，全球約3億多患者，嚴重威脅人類健康。因為哮喘的發(fā)病因素復雜，分子調控機制尚未完全闡明，所以探索哮喘的發(fā)病機制，闡明免疫調控機理，鑒定新型藥物靶標，對于研發(fā)新型抗哮喘藥物具有重大科學意義。

2022年3月25日，上海交通大學藥學院錢峰教授課題組在國際頂級醫(yī)學學術期刊Journal of Experimental Medicine（IF=14.31）上以長文的形式發(fā)表題為AMFR drives allergic asthma development by promoting alveolar macrophage-derived GM-CSF production的研究論文，提出了E3泛素連接酶AMFR能夠通過促進肺泡巨噬細胞產(chǎn)生炎癥細胞因子GM-CSF，從而加重過敏性哮喘。

自分泌運動因子受體（autocrine motility factor receptor, AMFR），也被稱為gp78，是一種內質網(wǎng)駐留的E3泛素連接酶，能夠識別錯誤折疊的蛋白質，使其泛素化，并通過蛋白酶體以內質網(wǎng)相關降解（endoplasmic reticulum associated degradation, ERAD）的方式進行降解。研究表明AMFR在細胞信號傳導、腫瘤形成和轉移、神經(jīng)退行性疾病和先天免疫反應等多種難治性疾病中發(fā)揮關鍵作用。然而，AMFR如何調節(jié)哮喘中肺泡巨噬細胞（alveolar macrophages, AMs）的功能尚未得到充分闡明。

在本項研究中，研究人員通過全基因組測序分析哮喘模型小鼠AMs中的差異基因，首次發(fā)現(xiàn)Amfr基因在AMs上特異性表達上調。隨后，研究人員在髓系AMFR特異性缺失小鼠上誘導哮喘，結果表明：肺泡巨噬細胞AMFR缺失可以減輕小鼠過敏性哮喘引起的嗜酸性粒細胞浸潤、肺組織損傷以及GM-CSF的產(chǎn)生。給予髓系AMFR敲除小鼠外源性GM-CSF，可以加重哮喘損傷，證明AMFR是通過促進AMs產(chǎn)生的GM-CSF來調節(jié)過敏性哮喘炎癥。進一步分子機制研究發(fā)現(xiàn)：在TSLP刺激下，AMFR可以和CIS在內質網(wǎng)上相互作用，通過CIS上第98位賴氨酸的泛素化修飾，引起CIS的K48泛素化降解，從而阻斷了CIS對AMs中STAT5磷酸化和下游通路激活的抑制作用，促進GM-CSF的產(chǎn)生。

總結

警報素TSLP是治療哮喘的新型藥物靶標，2021年12月美國FDA批準TSLP抗體藥物（tezepelumab）用于治療哮喘。本項研究的創(chuàng)新之處是闡明了TSLP參與調控哮喘的分子機制，揭示了在肺泡巨噬細胞中，AMFR通過影響TSLP信號通路，調節(jié)GM-CSF表達，進而調控哮喘這一新型機制，填補了該研究領域的空白，使AMFR成為治療哮喘的新藥物靶標。