子科生物報(bào)道：2022年3月9日，中科院生物物理所閻錫蘊(yùn)院士課題組在《Advanced Science》雜志發(fā)表了題為" CD146 Associates with Gp130 to Control a Macrophage Pro-inflammatory Program That Regulates the Metabolic Response to Obesity "的文章，首次報(bào)道了CD146分子在肥胖相關(guān)脂肪組織巨噬細(xì)胞促炎性極化中的作用，為肥胖引起的代謝綜合征提供了新的治療策略 。

　　肥胖及其相關(guān)合并癥、2 型糖尿病和心血管疾病是威脅生命的慢性疾病。大量證據(jù)表明，慢性炎癥在肥胖相關(guān)的胰島素抵抗等病理狀況中具有因果作用。脂肪組織巨噬細(xì)胞 (ATM) 在機(jī)體瘦的狀態(tài)下約占脂肪基質(zhì)部分 (SVF) 的 5%，在肥胖期間則高達(dá) 50%，被公認(rèn)為肥胖炎癥的關(guān)鍵貢獻(xiàn)者。巨噬細(xì)胞通常被歸類(lèi)為促炎細(xì)胞 (M1 細(xì)胞) 或抗炎細(xì)胞(M2細(xì)胞)。在肥胖過(guò)程中，巨噬細(xì)胞傾向于M1-極化，促進(jìn)脂肪組織的炎癥進(jìn)展，導(dǎo)致全身性胰島素抵抗；而逆轉(zhuǎn)M1向M2極化則與較少的炎癥、較低的體重、改善的胰島素敏感性和白色脂肪褐變有關(guān)。

　　課題組前期發(fā)表在2017年Cell Research 雜志上的文章首次報(bào)道了CD146分子在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞泡沫樣細(xì)胞上的功能及機(jī)制，提示了CD146與巨噬細(xì)胞的促炎性極化有關(guān)。為了進(jìn)一步研究CD146是否調(diào)控巨噬細(xì)胞經(jīng)典的M1及M2 型別轉(zhuǎn)化，課題組采用了高脂誘導(dǎo)的肥胖模型研究CD146分子在脂肪組織巨噬細(xì)胞中的功能及機(jī)制。

　　本研究發(fā)現(xiàn)，CD146⁺ 巨噬細(xì)胞在肥胖脂肪組織中大量累積，并與體重增加、全身炎癥和肥胖引起的胰島素抵抗正相關(guān)。敲除巨噬細(xì)胞 CD146 基因或靶向 CD146 的抗體可減輕肥胖相關(guān)的慢性炎癥和代謝功能障礙。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，巨噬細(xì)胞 CD146 與IL-6 細(xì)胞因子家族的受體信號(hào)復(fù)合物的共同亞基-糖蛋白 130 (Gp130) 相互作用。 CD146/Gp130 的相互作用一方面競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3信號(hào)活化（M2極化相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子），另一方面激活 JNK 信號(hào)，上調(diào)表達(dá)M1相關(guān)炎癥因子及SOCS3-強(qiáng)大的 STAT3信號(hào)抑制劑，雙管齊下，促進(jìn) ATM 的促炎極化?？?CD146 抗體破壞CD146/Gp130的相互作用，解除對(duì)IL-6信號(hào)的雙重抑制，使 ATM 轉(zhuǎn)向抗炎極化，從而減輕肥胖引起的慢性炎癥和代謝功能障礙。因此，本研究不但闡明了高脂環(huán)境下的巨噬細(xì)胞極化機(jī)制，并且為肥胖相關(guān)代謝綜合征的治療提供了新的治療靶標(biāo)。

圖1. CD146促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制

　　中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所閻錫蘊(yùn)課題組副研究員段紅霞及閻錫蘊(yùn)院士為本文的共同通訊作者，閻錫蘊(yùn)課題組副研究員段紅霞及博士研究生景林為并列第一作者。該研究得到北京市自然科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金和中科院青促會(huì)的經(jīng)費(fèi)支持。