子科生物報(bào)道：?2022年2月14日，華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王晨輝教授團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊《Nature Communications》上發(fā)表題為“Cancer cell-expressed BTNL2 facilitates tumour immune escape via engagement with IL-17Aproducing γδ T cells”的最新研究成果。

近年來，腫瘤免疫療法取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。其中，位于腫瘤免疫療法前沿的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（主要包括 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 這兩類免疫檢查點(diǎn)抑制劑）對于多種癌癥類型都表現(xiàn)出較好的療效。雖然 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 這兩類免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床應(yīng)用上取得了明顯的腫瘤治療效果，但不盡理想的是，腫瘤患者對于當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的總體反應(yīng)率仍然很低（約 10–30%），提示在不同的腫瘤類型或不同患者的腫瘤中可能還存在其它的免疫抑制分子或機(jī)制導(dǎo)致抗腫瘤免疫功能失調(diào)。因此，尋找新的腫瘤免疫抑制分子，并針對這些新靶點(diǎn)進(jìn)行阻斷劑的研發(fā)是目前腫瘤免疫研究的重要領(lǐng)域之一。

嗜乳脂蛋白樣-2（Butyrophilin-like 2，BTNL2）是一種在腸道高表達(dá)的 I 型跨膜免疫調(diào)節(jié)蛋白，屬于類嗜乳脂蛋白家族成員。先前的研究報(bào)道，BTNL2-Fc融合蛋白能夠直接抑制CD4+ T細(xì)胞的活化。有意思的是，也有報(bào)道稱BTNL2的單核苷酸多態(tài)性與多種自身免疫疾病以及癌癥的易感性有關(guān)。最近的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，BTNL2和其他免疫檢查點(diǎn)分子（包括CTLA-4）的表達(dá)在抗PD-1抑制劑治療后顯著增加，進(jìn)一步表明BTNL2可能代表了一種新的癌癥免疫逃避機(jī)制。

通過研究，我們發(fā)現(xiàn)BTNL2通過作用于腫瘤微環(huán)境的γδ T細(xì)胞群，促進(jìn)IL-17A的產(chǎn)生，IL-17A通過招募MDSCs，導(dǎo)致細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞浸潤減少，從而抑制抗腫瘤免疫。我們用一種新型單克隆中和抗體阻斷BTNL2后，發(fā)現(xiàn)對多種小鼠腫瘤有顯著的治療作用，并與抗PD-1抗體抑制劑具有一定的協(xié)同治療作用。我們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)BTNL2在人類腫瘤中的表達(dá)與患者預(yù)后以及表達(dá)IL-17A的γδ T細(xì)胞浸潤高度相關(guān)。通過癌癥芯片染色和分析研究，我們發(fā)現(xiàn)與表達(dá)高水平BTNL2的肺腺癌以及結(jié)腸腺癌患者相比，表達(dá)低水平BTNL2的肺腺癌和結(jié)腸腺癌患者的生存期顯著提高。另外，與匹配的癌旁組織相比，幾乎所有檢測的癌癥樣本中BTNL2的蛋白水平均顯著升高。因此，BTNL2不僅是癌癥免疫治療的一個有吸引力的候選靶標(biāo)分子，而且有可能作為肺腺癌診斷的生物標(biāo)志物。總之，我們的研究發(fā)現(xiàn)BTNL2是一個很有潛力的癌癥免疫治療靶點(diǎn)，針對BTNL2的抗體抑制劑藥物有可能提高目前可用的腫瘤免疫療法的療效，也可能為目前癌癥免疫治療耐藥的患者提供替代的治療選擇。

該工作還存在一些重要的科學(xué)問題有待將來進(jìn)一步研究：1）BTNL2在T細(xì)胞表面的受體是什么分子？2）我們的研究以及以往眾多研究發(fā)現(xiàn)BTNL2能夠直接抑制CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的激活，其抑制T細(xì)胞激活的機(jī)制是什么？這一機(jī)制是否也在抗腫瘤免疫逃逸中也發(fā)揮了一定的作用？3）該研究主要采用小鼠皮下瘤模型。BTNL2在自發(fā)腫瘤或藥物誘導(dǎo)腫瘤模型中是否也發(fā)揮作用？其發(fā)揮作用的機(jī)制是否與皮下瘤有所不同？4）BTNL2的單核苷酸多態(tài)性或表達(dá)變化與前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌等多種癌癥的易感性相關(guān)，BTNL2在其他癌癥中是否也發(fā)揮了抗腫瘤免疫逃逸的作用？這些科學(xué)問題我們將進(jìn)一步深入研究。

華中科技大學(xué)生命學(xué)院博士生杜艷蕓和博士生彭倩文為論文的共同第一作者。華中科技大學(xué)為論文第一單位。華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王晨輝教授為論文通訊作者。本研究得到武漢市人民醫(yī)院消化內(nèi)科的成鍍醫(yī)生和華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科的張占國教授的大力協(xié)助。本研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。