深圳子科生物報道：10月19日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Discovery在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海巴斯德研究所王嵐峰課題組、江陸斌課題組、復(fù)旦大學(xué)陳振國課題組及上?？萍即髮W(xué)楊秀娜和高巖副研究員的合作研究論文：The molecular mechanism of cytoadherence to placental or tumor cells through VAR2CSA from Plasmodium falciparum。

　　瘧疾是一種由瘧原蟲引起，經(jīng)按蚊傳播的蟲媒病。全球范圍內(nèi)，每年約2億多人感染瘧疾，導(dǎo)致40多萬人死亡。此外，耐藥蟲株在不斷出現(xiàn)，使得瘧疾依然是世界上危害最大的寄生蟲病。瘧疾高發(fā)地區(qū)的女性在懷孕期間對瘧原蟲高度易感，且容易發(fā)展成兇險型胎盤相關(guān)瘧疾（PAM），給孕婦及胎兒帶來致命性的傷害。瘧原蟲編碼的表達于被感染紅細胞表面的VAR2CSA蛋白在PAM發(fā)生中起重要作用。瘧原蟲通過VAR2CSA蛋白與胎盤胚胎滋養(yǎng)層細胞表面的硫酸軟骨素A（CSA）結(jié)合，使被感染紅細胞大量粘附在胎盤，來逃避宿主的免疫識別。阻斷VAR2CSA對胎盤的粘附，可以有效降低孕婦感染的風(fēng)險。此外，因為惡性腫瘤組織具有和胎盤組織相同的糖基化修飾，所以VAR2CSA蛋白可以與許多不同類型的腫瘤細胞特異性結(jié)合，針對VAR2CSA的結(jié)構(gòu)和功能研究也可以為腫瘤診斷與靶向性治療提供新方案。VAR2CSA是單次跨膜的膜蛋白，在被感染紅細胞表面的表達豐度較低，且全長分子量超過350 kDa，使得全長蛋白的制備難度很大，因而自該蛋白被鑒定近20年來，相關(guān)研究基本停留在各類截短突變體上。

　圖示：　VAR2CSA 特異性識別胎盤細胞和腫瘤細胞的模型

　　本研究中，研究者利用桿狀病毒-昆蟲細胞表達系統(tǒng)制備了惡性瘧原蟲VAR2CSA胞外區(qū)的樣品（306 kDa）。借助冷凍電鏡單顆粒技術(shù)，解析了VAR2CSA胞外域的三維結(jié)構(gòu)，分辨率為3.6？ 。VAR2CSA胞外域DBL1X-DBL4ε結(jié)構(gòu)域組成了一個穩(wěn)定的核心區(qū)域，柔性較大的DBL5ε和DBL6ε結(jié)構(gòu)域游離在核心區(qū)域外，組成了arm區(qū)。同時，研究者也成功解析了VAR2CSA胞外域-CSA復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，分辨率為3.4？ 。與Apo蛋白相比，復(fù)合物中DBL4ε的構(gòu)象基本保持一致，但DBL1X和DBL2X在CSA結(jié)合到正電荷口袋后，構(gòu)象發(fā)生顯著變化，將正電荷口袋緊縮，從而將CSA分子穩(wěn)定地捕獲在由NTS，DBL1X，DBL2X和DBL4ε形成的正電荷口袋中。依據(jù)結(jié)構(gòu)信息，我們選取底物結(jié)合口袋中DBL2X上的9個關(guān)鍵氨基酸進行突變，利用液相色譜層析，生物膜干涉技術(shù)，共聚焦免疫熒光顯微技術(shù)等多種技術(shù)手段，證明了突變體失去了與純化的CSA、胎盤及腫瘤細胞結(jié)合的能力。最終系統(tǒng)地闡明了惡性瘧原蟲VAR2CSA特異性結(jié)合胎盤細胞及腫瘤細胞的詳細分子機制。該研究成果將有助于精準設(shè)計瘧疾疫苗，為防治PAM提供科學(xué)依據(jù)，同時為開發(fā)高效的惡性腫瘤的診斷和靶向性治療方法提供理論基礎(chǔ)。

　　中科院上海巴斯德研究所博士研究生王偉偉和王肇寧，上?？萍即髮W(xué)楊秀娜副研究員和高巖副研究員，復(fù)旦大學(xué)博士研究生張翔為本文的共同第一作者。上海巴斯德研究所王嵐峰研究員和江陸斌研究員，以及復(fù)旦大學(xué)陳振國研究員為本文的通訊作者。該研究得到國家科技部重大專項，中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（先導(dǎo)B），國家自然科學(xué)基金, 上海市科技重大專項等項目的資助。冷凍電鏡相關(guān)的研究得到復(fù)旦大學(xué)，上?？萍即髮W(xué)冷凍電鏡中心的大力支持。