子科生物報(bào)道：2021年10月6日，馮新華實(shí)驗(yàn)室在Science Advances在線發(fā)表了題為“HSPA13 Facilitates NF-kB-mediated Transcription and Attenuates Cell Death Responses in TNFa Signaling”的研究論文。

高純博士（第一作者）和合作伙伴發(fā)現(xiàn)了TNFa受體復(fù)合體中一個(gè)叫做HSPA13的新成員。HSPA13通過(guò)直接結(jié)合TNFR1以及RIP1，從而穩(wěn)定了TNFR1-HSPA13-RIP1復(fù)合體，促進(jìn)下游NF-kB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活及細(xì)胞生存，同時(shí)抑制了細(xì)胞的程序性死亡（包括凋亡及壞死）。該研究揭示了細(xì)胞命運(yùn)決定中關(guān)鍵的“檢查點(diǎn)”機(jī)制，對(duì)于多效細(xì)胞因子TNFa介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分流具有重要的理論意義。

RIP1是TNFa信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵的分流因子，其翻譯后修飾包括磷酸化和泛素化等調(diào)控了它的活性。RIP1依賴于K63泛素化傳遞NF-kB信號(hào)，而其激酶激活則可啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡。絕大多數(shù)細(xì)胞對(duì)TNFa的默認(rèn)響應(yīng)是NF-kB炎癥反應(yīng)激活，而多項(xiàng)研究亦顯示體內(nèi)同時(shí)存在關(guān)鍵的“檢查點(diǎn)”限制RIP1啟動(dòng)程序性死亡的能力。馮新華實(shí)驗(yàn)室的最新研究通過(guò)質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)了HSPA13與RIP1結(jié)合在一起，進(jìn)一步生化分析發(fā)現(xiàn)HSPA13的N端疏水a(chǎn)螺旋結(jié)構(gòu)還介導(dǎo)了它與TNFR1的相互作用。所以，TNFa的刺激可誘導(dǎo)HSPA13招募進(jìn)入復(fù)合體I，而HSPA13作為橋梁穩(wěn)定了TNFR1-RIP1的結(jié)合，并促進(jìn)RIP1的K63泛素化，進(jìn)而增強(qiáng)下游NF-aB信號(hào)的激活。另一方面，HSPA13可以抑制RIP1從復(fù)合體I中脫離，阻斷RIP1的胞質(zhì)活化以及復(fù)合體IIa/b的組裝，從而抑制RIP1-RIP3-MLKL介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡。HSPA13的缺失促進(jìn)RIP1從復(fù)合體I到復(fù)合體II的遷移，顯著增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)凋亡、壞死的敏感性。HSPA13促進(jìn)炎癥響應(yīng)與拮抗細(xì)胞死亡的功能也在小鼠模型及斑馬魚(yú)模型中得到了證實(shí)。

TNFa信號(hào)在自身免疫疾病及癌癥中都是重要的藥物研發(fā)靶點(diǎn)。然而，由于TNFa可啟動(dòng)細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)、凋亡以及程序性壞死等截然不同的細(xì)胞命運(yùn)，TNFa相關(guān)療法不可避免的伴隨著各種副作用。該研究首次揭示了HSPA13通過(guò)調(diào)控RIP1在細(xì)胞內(nèi)分布進(jìn)而精細(xì)化調(diào)控TNFa信號(hào)的機(jī)制，為T(mén)NFa相關(guān)疾病治療中精準(zhǔn)化控制TNFa信號(hào)提供了理論基礎(chǔ)。

該工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目和重大研究計(jì)劃、浙江省自然科學(xué)基金以及“雙一流”專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)的資助和支持。博士后高純是本文的第一作者。

圖注：HSPA13調(diào)控TNFa信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分流的示意圖。

細(xì)胞因子TNFa結(jié)合受體TNFR1后，激活的TNFR1招募多種接頭蛋白迅速組裝形成錨定在細(xì)胞膜的復(fù)合體I。而其中HSPA13直接結(jié)合TNFR1與RIP1，作為支架蛋白穩(wěn)定復(fù)合體I，促進(jìn)NF-kB信號(hào)的轉(zhuǎn)錄激活；同時(shí)，HSPA13限制了RIP1的胞質(zhì)活化，阻斷胞質(zhì)內(nèi)的復(fù)合體IIa/b組裝，抑制細(xì)胞凋亡及壞死。