子科生物報(bào)道：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和USU領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究將肌萎縮性側(cè)索硬化癥與一種制造脂肪的基因聯(lián)系起來(lái)，并制定了一種基因療法。

在一項(xiàng)對(duì)11名醫(yī)學(xué)神秘患者的研究中，一個(gè)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和美國(guó)統(tǒng)一服務(wù)大學(xué)(USU)的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究小組發(fā)現(xiàn)了一種新的、獨(dú)特的肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)。與大多數(shù)ALS病例不同的是，這種疾病從兒童時(shí)期就開(kāi)始攻擊這些患者，惡化的速度比通常要慢，而且與一種名為SPTLC1的基因有關(guān)，該基因是人體脂肪生成系統(tǒng)的一部分。初步結(jié)果表明，通過(guò)基因沉默SPTLC1活性可能是防治這類ALS的有效策略。

“肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥是一種癱瘓性疾病，通常是致命的，通常影響中年人。我們發(fā)現(xiàn)這種疾病的一種遺傳形式也會(huì)威脅到兒童。我們的研究結(jié)果首次表明，肌萎縮性側(cè)索硬化癥可能是由身體代謝脂類的方式改變引起的，”美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所(nds)高級(jí)研究員、該研究的資深作者Carsten B?nnemann醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。該研究發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上?！拔覀兿Ｍ@些研究結(jié)果能幫助醫(yī)生認(rèn)識(shí)到這種新型ALS，并開(kāi)發(fā)出改善這些兒童和年輕人生活的治療方法。”我們也希望我們的結(jié)果可以為理解和治療其他形式的疾病提供新的線索?！?/p>

B?nnemann博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)使用先進(jìn)的基因技術(shù)來(lái)解決世界上一些最神秘的兒童神經(jīng)疾病。在這項(xiàng)研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)其中11例ALS病例與SPLTC1的DNA序列變化有關(guān)，SPLTC1是一種負(fù)責(zé)制造被稱為鞘脂的多種脂肪的基因。

此外，該團(tuán)隊(duì)還與由USU教授和主席Teresa M. Dunn博士和瑞士蘇黎世大學(xué)的Thorsten Hornemann博士領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家合作。他們不僅發(fā)現(xiàn)了SPLTC1基因變異如何導(dǎo)致ALS的線索，而且還開(kāi)發(fā)了一種應(yīng)對(duì)這些問(wèn)題的策略。

這項(xiàng)研究是由來(lái)自意大利阿普利亞地區(qū)的年輕女子克勞迪婭·迪格雷戈里奧開(kāi)始的。在她前往美國(guó)接受國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床中心B?nnemann博士團(tuán)隊(duì)的檢查之前，她的情況非常令人煩惱，以至于教皇方濟(jì)各親自在梵蒂岡為她祝福。

像許多其他病人一樣，克勞迪婭需要輪椅來(lái)移動(dòng)，需要手術(shù)植入氣管造口管來(lái)幫助呼吸。研究小組的神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示，她和其他志愿者都有ALS的許多特征，包括肌肉嚴(yán)重削弱或癱瘓。此外，在顯微鏡或非侵入性掃描儀下檢查時(shí)，一些患者的肌肉顯示出萎縮的跡象。

然而，這種肌萎縮性側(cè)索硬化癥似乎有所不同。大多數(shù)患者在50到60歲左右被診斷為ALS。然后病情迅速惡化，患者通常在確診后三到五年內(nèi)死亡。相比之下，最初的癥狀，如腳趾行走和痙攣，出現(xiàn)在這些患者大約四歲左右。此外，在研究結(jié)束時(shí)，患者的壽命延長(zhǎng)了5到20年。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床研究員、該研究的主要作者Payam Mohassel醫(yī)學(xué)博士說(shuō):“這些年輕患者有很多肌萎縮性側(cè)索硬化癥患者的上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元問(wèn)題。”“這些病例的獨(dú)特之處在于發(fā)病年齡較早，癥狀進(jìn)展較慢。這讓我們想知道這種獨(dú)特形式的ALS背后是什么。”

第一個(gè)線索來(lái)自對(duì)病人DNA的分析。研究人員使用下一代基因工具來(lái)解讀患者的外顯子，即包含制造蛋白質(zhì)指令的DNA序列。他們發(fā)現(xiàn)，這些患者在SPLTC1基因的同一狹窄部分有明顯的變化。其中4名患者從父母那里繼承了這些變化。與此同時(shí)，其他6個(gè)病例似乎是科學(xué)家所說(shuō)的基因“從頭”突變的結(jié)果。當(dāng)細(xì)胞在受孕前或受孕后不久迅速繁殖時(shí)，這些類型的突變可以自發(fā)發(fā)生。

眾所周知，SPLTC1的突變還會(huì)導(dǎo)致一種不同的神經(jīng)疾病，稱為遺傳性感覺(jué)和自主神經(jīng)病變1型(HSAN1)。SPLTC1蛋白是一種叫做SPT的酶的亞基，它催化生成鞘脂所需的幾個(gè)反應(yīng)中的第一個(gè)反應(yīng)。HSAN1突變導(dǎo)致該酶產(chǎn)生非典型和有害的鞘脂。

起初，研究小組認(rèn)為他們發(fā)現(xiàn)的引起als的突變可能會(huì)產(chǎn)生類似的問(wèn)題。然而，病人的血液測(cè)試沒(méi)有顯示出有害的鞘脂的跡象。

“當(dāng)時(shí)，我們覺(jué)得自己遇到了障礙。我們不能完全理解為什么在ALS患者身上看到的突變沒(méi)有顯示出已知的SPTLC1突變所預(yù)期的異常。幸運(yùn)的是，鄧恩博士的團(tuán)隊(duì)有一些想法?！盉?nnemann博士說(shuō)

幾十年來(lái)，鄧恩博士的團(tuán)隊(duì)一直在研究鞘脂在健康和疾病中的作用。在鄧恩團(tuán)隊(duì)的幫助下，研究人員重新檢查了ALS患者的血液樣本，發(fā)現(xiàn)典型的鞘脂水平異常高。這表明ALS突變?cè)鰪?qiáng)了SPT活性。

當(dāng)研究人員對(duì)在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的神經(jīng)元進(jìn)行編程，使其攜帶導(dǎo)致als的SPLTC1突變時(shí)，也看到了類似的結(jié)果。攜帶神經(jīng)元的突變體比對(duì)照組細(xì)胞產(chǎn)生更多的鞘脂。當(dāng)神經(jīng)元被喂食氨基酸絲氨酸(SPT反應(yīng)的關(guān)鍵成分)時(shí)，這種差異增強(qiáng)。

先前的研究表明，補(bǔ)充絲氨酸可能是治療HSAN1的有效方法?；谒麄兊难芯拷Y(jié)果，本研究的作者建議在治療ALS患者時(shí)避免補(bǔ)充絲氨酸。

接下來(lái)，鄧恩博士的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，表明引起als的突變阻止了另一種名為ORMDL的蛋白質(zhì)抑制SPT活性。

“我們的研究結(jié)果表明，這些肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者基本上沒(méi)有SPT活動(dòng)的剎車。SPT由反饋回路控制。當(dāng)鞘脂水平高時(shí)，ORMDL蛋白會(huì)與SPT結(jié)合并減慢SPT的速度。這些患者攜帶的突變基本上使反饋回路短路，”鄧恩博士說(shuō)。“我們認(rèn)為，恢復(fù)這個(gè)剎車可能是治療這類ALS的一個(gè)很好的策略?！?/p>

為了驗(yàn)證這一想法，B?nnemann團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了小的干擾RNA鏈，旨在關(guān)閉在患者中發(fā)現(xiàn)的突變的SPLTC1基因。對(duì)患者皮膚細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)顯示，這些RNA鏈既降低了SPLTC1基因活性，又恢復(fù)了鞘氨肽水平到正常水平。

“這些初步結(jié)果表明，我們可能能夠使用精確的基因沉默策略來(lái)治療這種類型的ALS患者。此外，我們還在探索其他方法來(lái)減緩SPT的活動(dòng)，”B?nnemann博士說(shuō)。“我們的最終目標(biāo)是將這些想法轉(zhuǎn)化為對(duì)目前沒(méi)有治療選擇的患者的有效治療。”