深圳子科生物報(bào)道：新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和確證是醫(yī)藥領(lǐng)域從0到1的研究，需要新方法和新策略，對(duì)化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的交叉融合有很高的要求。藥物是通過(guò)與人體內(nèi)“靶標(biāo)”分子的相互作用而產(chǎn)生藥效，藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確證是創(chuàng)新藥物研發(fā)的源頭。從數(shù)量龐大的生物大分子中找到可用于藥物研發(fā)的新靶標(biāo)是全球性科技難題，“原創(chuàng)藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的新途徑與新方法”也是中國(guó)科協(xié)發(fā)布的20個(gè)“2019重大科學(xué)問(wèn)題與工程技術(shù)難題”之一。高活性和高選擇性化學(xué)小分子探針能夠更加真實(shí)地干預(yù)潛在藥物靶標(biāo)功能，近年來(lái)基于化學(xué)小分子探針的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和確證技術(shù)受到了廣泛關(guān)注。該研究方向面臨的瓶頸問(wèn)題是特異性活性化學(xué)小分子探針發(fā)現(xiàn)非常困難。

華東師大生命科學(xué)學(xué)院陽(yáng)懷宇課題組和四川大學(xué)華西醫(yī)院蔣若天研究員等多個(gè)課題組合作，在神經(jīng)化學(xué)生物學(xué)研究取得了新進(jìn)展，近日在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）發(fā)表了題為“Selective activation of TWIK-related acid-sensitive K+ 3 subunit–containing channels is analgesic in rodent models”的研究論文，報(bào)道了首個(gè)TASK-3鉀離子通道選擇性激動(dòng)劑CHET3，并基于該小分子系統(tǒng)地評(píng)估了TASK-3通道作為新靶標(biāo)的潛力，發(fā)現(xiàn)激動(dòng)TASK-3通道可以降低傷害性感覺(jué)神經(jīng)元興奮性，從而抑制多種疼痛，為開(kāi)發(fā)非阿片類(lèi)的新型鎮(zhèn)痛藥物提供了新思路。

在疼痛治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)的阿片類(lèi)藥物具有較好的鎮(zhèn)痛療效，但是由于其成癮性引起的藥物濫用產(chǎn)生了嚴(yán)重的問(wèn)題，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失、醫(yī)療負(fù)擔(dān)和社會(huì)問(wèn)題。陽(yáng)懷宇教授等人的工作提示所研究的小分子是通過(guò)外周系統(tǒng)的TASK-3通道發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，因而在克服成癮等中樞副作用方面具有優(yōu)勢(shì)。該工作還揭示了TASK-3通道是具有新機(jī)制特征的新靶標(biāo)，因而靶向該通道的藥物具有產(chǎn)生新療效的生物學(xué)基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)還評(píng)估了先導(dǎo)化合物CHET3的潛在毒副作用。目前結(jié)果提示CHET3系統(tǒng)給藥后并沒(méi)有引起大小鼠明顯的心血管、運(yùn)動(dòng)或呼吸功能失常。

陽(yáng)懷宇教授和蔣若天研究員為論文的共同通訊作者，四川大學(xué)華西醫(yī)院廖萍、上海藥物所仇運(yùn)廣（陽(yáng)懷宇教授在上海藥物所工作時(shí)指導(dǎo)的研究生）、華東師大莫奕青和傅杰、四川大學(xué)華西醫(yī)院宋振鵬和黃路為共同第一作者。安徽醫(yī)科大學(xué)沈兵教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李偉廣研究員、上海大學(xué)肖俊杰教授和上海藥物所高召兵研究員等課題組參與了該工作。上海藥物所蔣華良院士和華西醫(yī)院麻醉轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)家地方聯(lián)合工程中心主任劉進(jìn)教授對(duì)研究工作給予了支持。

華東師大生命科學(xué)學(xué)院陽(yáng)懷宇課題組主要開(kāi)展神經(jīng)化學(xué)生物學(xué)研究，聚焦于小分子驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)系統(tǒng)新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和確證研究，發(fā)展了動(dòng)態(tài)構(gòu)象大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的小分子設(shè)計(jì)技術(shù)體系，用于解決離子通道活性小分子發(fā)現(xiàn)這一世界級(jí)難題。近年來(lái)，陽(yáng)懷宇教授與上海藥物所李揚(yáng)研究員合作發(fā)現(xiàn)了TREK-1鉀離子通道的首創(chuàng)型抑制劑TKDC，并利用TKDC為工具確證了小分子抑制TREK-1具有快速抗抑郁效果(Nature Communications, 2017, 8:378)。與上海藥物所李揚(yáng)研究員和黃蔚研究員等人合作，發(fā)現(xiàn)了TRPV2離子通道的首個(gè)選擇性小分子抑制劑SET2(Journal of Medicinal Chemistry，2019，62:1373)。

《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》論文發(fā)表后受到了學(xué)術(shù)界和醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注，其中科睿唯安BioWorld Science在Editor’s Choice(主編推薦)欄目中以“New analgesic target and lead compound identified in rodents”為題介紹了該論文中的成果。

原文標(biāo)題：

Selective activation of TWIK-related acid-sensitive K+ 3 subunit–containing channels is analgesic in rodent models