深圳子科生物報道：Nature Catalysis 在線發(fā)表北京大學(xué)藥學(xué)院焦寧團隊研究論文。該研究利用常用溶劑二甲基亞砜（DMSO）為高效催化劑，實現(xiàn)了天然產(chǎn)物、藥物、多種芳香雜環(huán)的氯化反應(yīng)，為芳基氯化物的合成和先導(dǎo)藥物分子的發(fā)現(xiàn)提供了新策略。

　　芳基氯化物作為重要的化學(xué)品體現(xiàn)在兩個方面，在藥物領(lǐng)域，氯原子的引入能顯著提高藥物成藥性，因此數(shù)百種芳基氯化物被開發(fā)為上市藥物（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764），活性分子的氯化反應(yīng)也成為藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232）；在有機合成領(lǐng)域，芳基氯化物是重要的偶聯(lián)試劑，是形成碳-碳、碳-氧、碳-氮鍵的基礎(chǔ)原料。芳烴的氯化反應(yīng)是合成芳基氯化物最直接的途徑，傳統(tǒng)的氯化方法使用高活性、高毒性的氯氣，限制了其應(yīng)用。因此開發(fā)溫和條件下并適用于活性分子的氯化反應(yīng)對于藥物化學(xué)和有機化學(xué)等領(lǐng)域都至關(guān)重要。

   氯代-琥珀酰亞胺（NCS）作為常用的廉價氯化試劑，穩(wěn)定性好，安全性高，但其氯化活性較低，很少直接應(yīng)用于芳烴的氯化反應(yīng)。盡管文獻(xiàn)中發(fā)展了多種催化劑來活化NCS進(jìn)而實現(xiàn)芳烴的氯化反應(yīng)，但是通常都官能團耐受性較差，不能應(yīng)用于生物活性分子。焦寧/宋頌研究團隊利用DMSO為催化劑，現(xiàn)場生成高活性的DMSO?Cl+，實現(xiàn)了芳烴的高選擇性氯化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和、官能團耐受性好，藥物分子（萘普生、雙氯芬酸、吉非羅齊、阿普斯特、氯吡格雷等）、天然產(chǎn)物（罌粟堿、青藤堿、鬼臼毒素等）和多肽中絡(luò)氨酸片段均能選擇性氯化。該反應(yīng)還能實現(xiàn)吲哚、氮雜吲哚、噻吩、呋喃、吡唑等氮雜環(huán)、氧雜環(huán)和硫雜環(huán)的氯化。DMSO/NCS體系可以在實驗室放大到100克規(guī)模，體現(xiàn)了其潛在的工業(yè)應(yīng)用價值。
　　論文第一作者為北京大學(xué)藥學(xué)院宋頌助理教授，通訊作者為焦寧教授，北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一通訊單位。該研究受國家自然科學(xué)基金委、科技部973項目等項目資助。

原文鏈接

https://www.nature.com/articles/s41929-019-0398-0

作者簡介

　　焦寧教授長期致力于綠色化學(xué)、藥物合成的綠色化、基于代謝類疾病的新藥發(fā)現(xiàn)研究，在綠色的1）氧化反應(yīng)；2）氮化反應(yīng)（Nitrogenation Reactions）；3）鹵化反應(yīng)等研究中取得了一系列創(chuàng)新性的成果，提出了簡單碳?xì)浠衔锏戏磻?yīng)的概念，利用氧氣為氧化劑突破了氧合反應(yīng)的瓶頸，通過氧化、氮化、鹵化反應(yīng)實現(xiàn)藥物活性中間體的綠色、高效合成及修飾，取得了多項創(chuàng)新性成果，為布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素，扁豆毒素，青藤堿等藥物和天然產(chǎn)物的后期高效修飾提供了有效方法。獲批發(fā)明專利10 項；以責(zé)任作者在Science、Nat. Chem.、Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Acc. Chem. Res.等雜志發(fā)表論文160余篇，論文累計他引1萬余次，受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注。焦寧教授先后獲得國家杰出青年基金（2013）、教育部“長江學(xué)者”特聘教授（2015）、“百千萬人才工程” 國家級人選（2017）、“萬人計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才（2018）等多項基金和人才計劃，2018年入選享受國務(wù)院特殊津貼專家?！?/p>

　　宋頌，北京大學(xué)藥學(xué)院Tenure track助理教授，博士生導(dǎo)師。2007-2012年在南開大學(xué)獲得有機化學(xué)博士學(xué)位（導(dǎo)師：周其林院士）；2013-2015年在北京大學(xué)藥學(xué)院焦寧教授團隊進(jìn)行博士后研究。2015年8月加入北京大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系，目前研究領(lǐng)域為高效、綠色的鹵化反應(yīng)研究。