深圳子科生物報道：?2019年，科技已經(jīng)不再是那個悄無聲息改變我們生活的推手了，而是大張旗鼓的進(jìn)入生活，像一面大網(wǎng)，在每個點都延伸開來，連接我們每個人。

2019年，漸漸被我們熟悉的癌癥免疫療法CAR-T 不僅邁出了臨床治療重要一步：全球首款CAR-T療法CTL019 （商品名：Kymriah）在中國獲批，而且也在多個領(lǐng)域煥發(fā)光芒，續(xù)寫傳奇。

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法是一種出現(xiàn)了很多年，但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。21世紀(jì)是細(xì)胞治療的時代，癌癥/腫瘤免疫療法被稱為繼手術(shù)、放療、化療后的第四種腫瘤療法。這種策略主要包括四大類：過繼性免疫細(xì)胞治療、免疫檢驗點單克隆抗體治療、腫瘤疫苗治療、非特異性免疫刺激治療（細(xì)胞因子治療），

CAR-T屬于過繼性免疫細(xì)胞治療，也就是通過識別膜表面抗原（如CD19，BCMA等）而發(fā)揮作用，對血液腫瘤療效顯著，但是近年來的研究顯示，這種療法對于實體瘤由于缺乏特異性的TAA(腫瘤相關(guān)抗原)靶點以及腫瘤體積巨大T細(xì)胞難以趨化等因素，效果并不理想。今年在這方面出現(xiàn)了一些成果，值得關(guān)注。

今年，貝勒醫(yī)學(xué)院的一個研究小組用CAR-T細(xì)胞靶向表達(dá)HER2受體的肉瘤，對19名經(jīng)歷多次復(fù)發(fā)的兒童或成年人患者進(jìn)行了全身輸液。幾個月后，研究人員在腫瘤中發(fā)現(xiàn)了較低頻率的CAR DNA，這表明一些工程改造的T細(xì)胞就已經(jīng)留在實體腫瘤內(nèi)了。盡管大多數(shù)患者死亡，但其中四名患者現(xiàn)在是長期幸存者。

紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的科學(xué)家們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)局部遞送T細(xì)胞對消除小鼠腫瘤的效果要比靜脈內(nèi)遞送更為有效，他們開展一項CAR-Ts靶向間皮素蛋白治療人肺間皮瘤的臨床試驗，包括已經(jīng)擴(kuò)散到胸膜，并且對間皮素蛋白呈陽性的乳腺癌。到目前為止，他們治療的23名患者表明治療似乎是安全的。

研究人員也觀察到，多輪CAR-T注射可能比單次注射更有效。西雅圖兒童醫(yī)院研究所的兒科神經(jīng)腫瘤學(xué)家Nicholas Vitanza領(lǐng)導(dǎo)著兩項臨床試驗，他認(rèn)為，盡管T細(xì)胞在血液的天然環(huán)境中能茁壯成長，但在實體瘤環(huán)境中可能需要一點幫助。“不同于白血病可以通過血液循環(huán)擴(kuò)增CAR-Ts群體，我們不認(rèn)為T細(xì)胞在大腦具有相同的擴(kuò)增能力，因此我們可以分多次給藥?！?/p>

許多臨床試驗表明，可以讓實體瘤患者安全地使用CAR-Ts，需要多種手段組合——包括藥物組合、會分泌免疫增強劑的CAR-Ts、或經(jīng)工程改造以攜帶多種CAR的T細(xì)胞。因為實體瘤過于復(fù)雜，細(xì)胞亞群過多，單劑療法可能永遠(yuǎn)無法前進(jìn)。因此需要綜合手段。

Gladstone研究所和Xyphos Biosciences合作的一項研究表明，基于CAR-T細(xì)胞免疫療法的一項新技術(shù)在在多個治療領(lǐng)域顯示出巨大的希望，尤其是在抗擊HIV方面，這種技術(shù)可縮小接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者體內(nèi)持續(xù)存在的感染細(xì)胞的儲存庫。這一新技術(shù)名為convertibleCAR?，相關(guān)研究成果公布在Cell雜志上。

常規(guī)的CAR-T技術(shù)需要改造一種免疫細(xì)胞形式，也就是細(xì)胞毒性T細(xì)胞，使其在表面表達(dá)抗體?？贵w部分可使細(xì)胞毒性T細(xì)胞駐留在靶細(xì)胞（例如白血病細(xì)胞）中，并對其進(jìn)行攻擊和破壞。但是，對于每種新的病原體或癌細(xì)胞，必須制造出新的常規(guī)CAR-T細(xì)胞，產(chǎn)生新的靶向抗體，這非常耗時且昂貴。

相比之下，convertibleCAR技術(shù)使細(xì)胞毒性“殺手” T細(xì)胞與任意數(shù)量的抗體結(jié)合成為可能。這對于抵抗諸如HIV之類的病原體至關(guān)重要，因為像是HIV存在數(shù)百種不同的變體。

在這篇文章中，科學(xué)家通過將靶向抗體與細(xì)胞毒性殺傷細(xì)胞分離，克服了許多缺點。Xyphos首席科學(xué)官David W. Martin博士解釋說：“我們對convertibleCAR細(xì)胞進(jìn)行了工程改造，使T細(xì)胞可以在其表面表達(dá)被最小修飾的人類受體蛋白NKG2D?！?/p>

修飾過的NKG2D受體可以將T細(xì)胞變成有效的殺手，但前提是與它的伴侶結(jié)合。它的伴侶是一種叫做MIC-A的蛋白質(zhì)，研究人員對其進(jìn)行了修剪和修飾，使其可以與NKG2D受體特異性結(jié)合。然后，他們將其融合到靶向抗體的堿基上，創(chuàng)建了所謂的MicAbody?。這樣靶向MicAbody就可以緊密的與convertibleCAR細(xì)胞結(jié)合，且這一作用排他。

“MicAbody是一種很棒的解決方案，并且比整個新型CAR-T細(xì)胞更容易批量生產(chǎn)和生產(chǎn)?！?/p>

此外，經(jīng)過修飾的NKG2D-Mic組合可提供一種方便的方式，可以提供一個終止開關(guān)，或者如果長時間休息后需要激活這些細(xì)胞，則可以提供增強的傳遞。

為了解決潛在的HIV病毒庫，研究人員一直在實驗室中測試廣泛中和抗體：bNAb。

結(jié)果證明，可轉(zhuǎn)化的CAR細(xì)胞與Mic-bNAbs結(jié)合特異性殺死了感染的CD4 T細(xì)胞，但未殺死未感染的細(xì)胞。它們僅與Mic-bNAb結(jié)合時才殺死受感染的細(xì)胞，而不是單獨或與非針對HIV的MicAbodies結(jié)合時才殺死。

第一個針對癌細(xì)胞上的B細(xì)胞活化因子受體（B cell-activating factor receptor ）的CAR-T細(xì)胞療法成功根除了動物模型中的耐受CD19治療的人類白血病和淋巴瘤細(xì)胞。這項新療法將于明年進(jìn)入臨床試驗，用于CD19免疫療法治療后再度復(fù)發(fā)的患者，并有可能被用作CAR T細(xì)胞療法治療的一線藥物。

消息來自于希望之城（City of Hope）發(fā)表在Science Translational Medicine上的一份研究報告。

CAR-T細(xì)胞療法包括從血液中獲取患者的T細(xì)胞，在實驗室對免疫細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，以識別和攻擊與癌癥相關(guān)的特定蛋白質(zhì)（靶標(biāo)），例如B細(xì)胞活化因子受體BAFF-R，然后將其重新引入患者的血液中，在那里他們開始破壞腫瘤細(xì)胞。在這項研究中，具有CD19治療抗性的人類腫瘤（包括Burkitt淋巴瘤，mantel細(xì)胞和其他非霍奇金淋巴瘤亞型和急性淋巴細(xì)胞白血?。┑膭游锬Ｐ徒邮芰薆AFF-R CAR T治療。用這些CAR T細(xì)胞治療后，可觀察到明顯的腫瘤消退，生存期延長。在具有人類Burkitt淋巴瘤的動物模型中，BAFF-R CAR T治療在單次治療后即可治愈（腫瘤完全消退，長期生存率100％）。

在研究的另一部分中，具有CD19陽性和陰性混合型人類腫瘤的動物模型，分別接受CD19 CAR T細(xì)胞療法或BAFF-R CAR T細(xì)胞療法。BAFF-R CAR T細(xì)胞能夠根除兩種腫瘤，而接受CD19 CAR T細(xì)胞治療的失敗。實驗還研究了接受CD19靶向免疫治療（blinatumomab）后復(fù)發(fā)的患者的腫瘤樣本。這項研究表明，BAFF-R CAR T細(xì)胞始終對這些腫瘤具有活性，而CD19 CAR T細(xì)胞治療對每例免疫治療后復(fù)發(fā)性腫瘤的反應(yīng)相比治療前樣品大大降低。

CAR-T細(xì)胞療法是一種近年來快速發(fā)展的免疫療法，它使用患者自身細(xì)胞治療某些類型的癌癥，最新研究發(fā)現(xiàn)這種療法也可以用于治療另一種危及生命的疾病：心臟病。

這一研究成果公布在Nature雜志上。這項首創(chuàng)性新發(fā)現(xiàn)利用轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞來靶向和去除導(dǎo)致心臟纖維化發(fā)展的活化成纖維細(xì)胞，后者是一種在大多數(shù)心臟形態(tài)中發(fā)現(xiàn)的瘢痕形成過程。研究小組發(fā)現(xiàn)，這種方法可以顯著降低心肌纖維化，恢復(fù)因高血壓引起的心臟病小鼠的心臟功能。

La Jolla免疫學(xué)研究所（LJI）研究人員Anjana Rao教授研究組發(fā)表了一系列論文，發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子：NFAT能打開“下游”基因，削弱T細(xì)胞對腫瘤的反應(yīng)，使T細(xì)胞衰竭。

今年其研究組又報道了一組這些下游基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子——NR4A，Rao實驗室之前的研究生Joyce Chen發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤的CAR-T細(xì)胞中NR4A蛋白被剔除，能改善腫瘤排斥。然而，在該途徑中與NFAT和NR4A合作的其他參與者的身份仍然未知。

5月，Rao教授與Patrick Hogan博士完善了這一參與者列表，提出了一個更完整的分子機(jī)制。這個網(wǎng)絡(luò)建立并維持T細(xì)胞衰竭。研究人員采用小鼠模型，指出遺傳上剔除兩個新因子：TOX和TOX2，可以改善了CAR-T模型中針對黑色素瘤的根除。這項工作表明，針對患者的NR4A和TOX因子的干預(yù)，可以將基于CAR-T的免疫療法的應(yīng)用范圍擴(kuò)展到實體瘤。

這一研究小組首先比較了正常與“疲憊”T細(xì)胞樣本中的基因表達(dá)譜，尋找與NR4A平行上調(diào)的因子作為T細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙的共同作用因子。

研究表明TOX因子與NFAT和NR4A聯(lián)合起來能促進(jìn)PD-1抑制性受體的表達(dá)，PD-1可以修復(fù)耗竭T細(xì)胞表面，發(fā)送免疫抑制信號。

PD-1可以通過檢查點抑制劑這種單克隆抗體阻斷，這些抗體可抵抗免疫抑制，激活先天性抗癌免疫反應(yīng)。 PD-1與TOX，NFAT和NR4A的合作令免疫抗癌更有意義，而且可以結(jié)合細(xì)胞免疫療法和抗體免疫療法。

“目前，CAR-T細(xì)胞療法對患有白血病和淋巴瘤等液體腫瘤的患者表現(xiàn)出驚人的效果，”Seo說，“但是由于T細(xì)胞耗竭，它們?nèi)匀徊荒苡糜趯嶓w瘤患者。如果我們通過用小分子治療CAR-T細(xì)胞來抑制TOX或NR4A，這種策略可能對黑色素瘤等實體癌癥有很強的治療作用?！?/p>