深圳子科生物報(bào)道：澳大利亞Walter和Eliza Hall醫(yī)學(xué)研究所，美國(guó)NIH等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種由他們命名的CRIA綜合征（cleavage-resistant RIPK1-induced autoinflammatory）的自身炎癥性疾病，這種疾病是由稱為RIPK1的關(guān)鍵細(xì)胞死亡成分的突變引起的。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在Nature雜志上，由澳大利亞Walter和Eliza Hall醫(yī)學(xué)研究所Najoua Lalaoui博士和John Silke教授，以及NIH國(guó)家人類基因組研究所的Steven Boyden博士，Hirotsugu Oda博士和Dan Kastner博士領(lǐng)導(dǎo)完成。

一種新疾病

研究小組發(fā)現(xiàn)了一種新的人類自身炎癥性疾病，以及導(dǎo)致該疾病的關(guān)鍵細(xì)胞死亡分子中的相關(guān)突變。

Lalaoui博士說：“細(xì)胞死亡途徑已經(jīng)發(fā)展出一系列調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)和細(xì)胞死亡的內(nèi)在機(jī)制，這種選擇具有潛在的危險(xiǎn)性。而在這種疾病中，RIPK1的突變破壞了所有正常的檢查和平衡，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞死亡和炎癥。”

自身免疫性疾病是由先天免疫系統(tǒng)的異常激活引起的，會(huì)導(dǎo)致發(fā)燒和發(fā)炎的反復(fù)發(fā)作，損害重要器官。在這篇論文中，研究人員描述了三個(gè)家族的患者，這些患者具有發(fā)作性高燒和淋巴結(jié)腫大的病史。被診斷患有新的自身炎癥性疾?。–RIA綜合征）的患者還有許多其他炎癥癥狀，這些癥狀始于兒童期，一直持續(xù)到成年。

Boyden博士說，這種疾病與細(xì)胞死亡有關(guān)的第一個(gè)線索是當(dāng)他們深入研究患者的外顯子組時(shí)發(fā)現(xiàn)的，外顯子是基因組中編碼體內(nèi)所有蛋白質(zhì)的部分。

“我們對(duì)每個(gè)患者的整個(gè)外顯子組進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了三個(gè)家族中RIPK1完全相同氨基酸的獨(dú)特突變。這很了不起，就像雷擊同一地點(diǎn)三遍一樣。三個(gè)突變中的每一個(gè)都有相同的結(jié)果：它阻止了RIPK1的裂解，這表明了RIPK1裂解在維持細(xì)胞正常功能方面的重要性。”

研究人員證實(shí)了實(shí)驗(yàn)室模型中RIPK1突變與CRIA綜合征之間的聯(lián)系。她說：“我們發(fā)現(xiàn)，與CRIA綜合征患者一樣，在RIPK1中具有相同位置突變的小鼠，炎癥的惡化也相似?！?/p>

新療法的潛力

Dan Kastner博士表示，NIH團(tuán)隊(duì)已使用多種抗炎藥治療了CRIA綜合征患者，其中包括大劑量的皮質(zhì)類固醇和生物制劑。盡管有些患者在使用白介素6抑制劑后有明顯改善，但其他患者的反應(yīng)較差或有明顯的副作用。

Kastner博士說：“了解CRIA綜合征引起炎癥的分子機(jī)制，為找到問題根源提供了機(jī)會(huì)。”RIPK1抑制劑（已在研究基礎(chǔ)上提供）可能為治療患者提供精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)療法。

“CRIA綜合征的發(fā)現(xiàn)也表明RIPK1在廣泛的人類疾?。ɡ缃Y(jié)腸炎，關(guān)節(jié)炎和牛皮癬）中可能發(fā)揮作用?！?/p>

細(xì)胞死亡和疾病

澳大利亞Walter和Eliza Hall醫(yī)學(xué)研究所的幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室致力于解開與細(xì)胞死亡相關(guān)的復(fù)雜途徑。細(xì)胞死亡研究始于1980年代，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)Bcl-2蛋白的突變可以使癌細(xì)胞存活。

Silke教授研究細(xì)胞死亡途徑已有20多年了，他說RIPK1是炎癥和細(xì)胞死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。

Silke教授說：“ RIPK1是一種有效的分子。細(xì)胞已經(jīng)開發(fā)出一種控制其作用的方法，其中包括將RIPK1切割成兩部分，以'解除'該分子的武裝并停止其炎癥活性。在這種自身炎癥性疾病中，這種突變阻止了該分子被切割成兩部分，從而導(dǎo)致導(dǎo)致細(xì)胞死亡和炎癥失控。”

RIPK1是一種復(fù)雜的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞死亡途徑中具有復(fù)雜的作用。“ RIPK1的突變既可以引發(fā)過多的炎癥（例如在自身炎癥和自身免疫性疾病中），也可以引發(fā)炎癥缺失，從而導(dǎo)致免疫缺陷。關(guān)于RIPK1在細(xì)胞死亡中的各種作用以及如何有效地進(jìn)行研究，還有很多知識(shí)要學(xué)習(xí)，” Silke教授說。

原文標(biāo)題：

Mutations that prevent caspase cleavage of RIPK1 cause autoinflammatory disease