深圳子科生物報(bào)道：基因組中普遍存在著一類跳躍基因，被稱為轉(zhuǎn)座子或跳躍子，它們絕大部分來(lái)源于幾十萬(wàn)年前甚至數(shù)百萬(wàn)年前的病毒入侵，雖然接受了宿主基因組的教化，卻仍未泯滅入侵的本性，時(shí)不時(shí)在基因組中四處找地占座。這種轉(zhuǎn)座行為可能會(huì)影響基因組的穩(wěn)定性，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如發(fā)生在生殖細(xì)胞中，則導(dǎo)致不育。在百萬(wàn)年的斗爭(zhēng)中，生殖細(xì)胞進(jìn)化形成了一類長(zhǎng)度僅24-32堿基的小RNA，被稱為piRNA，可以抑制轉(zhuǎn)座子的轉(zhuǎn)座行為。如果說(shuō)抗生素是有機(jī)體抵抗細(xì)菌入侵的強(qiáng)力武器，那么piRNA是病毒入侵后生殖細(xì)胞中產(chǎn)生的護(hù)衛(wèi)隊(duì)。但piRNA如何應(yīng)對(duì)病毒入侵的機(jī)制仍然不得而知。

10月10日，同濟(jì)大學(xué)客座教授翁志萍聯(lián)合美國(guó)馬薩諸塞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 William E. Theurkauf教授及澳洲昆士蘭大學(xué)Keith Chappell研究員在國(guó)際權(quán)威期刊《Cell》上聯(lián)合發(fā)表題為“The piRNA Respond to Retroviral Invasion of the Koala Genome”（考拉基因組對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒入侵的piRNA應(yīng)答）的論文，通過(guò)研究KoRV入侵考拉基因組首次成功揭示了從昆蟲(chóng)到后生哺乳動(dòng)物中普遍存在的piRNA對(duì)于逆轉(zhuǎn)錄病毒侵入機(jī)體的應(yīng)答機(jī)制。

KoRV是一種在近200至40,000年侵入考拉的γ逆轉(zhuǎn)錄病毒，不僅可以在感染個(gè)體的基因組內(nèi)轉(zhuǎn)座（以轉(zhuǎn)座子的方式整合到考拉基因組），還可以感染其他個(gè)體（種群內(nèi)的“水平”轉(zhuǎn)移），并且遺傳給子代（“垂直”轉(zhuǎn)移）。研究者發(fā)現(xiàn)，KoRV在考拉中活躍表達(dá)并正在橫掃整個(gè)澳大利亞的考拉種群，文章確認(rèn)了KoRV平行且高效地入侵不同的考拉個(gè)體的方式，并在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)， KoRV在利用考拉的“工作坊”進(jìn)行自身增殖的過(guò)程中，會(huì)形成兩類轉(zhuǎn)錄本，一類轉(zhuǎn)錄本會(huì)被剪切，編碼病毒外殼；另一類轉(zhuǎn)錄本則不剪切，編碼病毒核心元件。有趣的是，在考拉的生殖細(xì)胞中，這一類不被剪切的轉(zhuǎn)錄本，被策反成功，加工成了piRNA，成為清掃KoRV病毒入侵的主力軍。由于這些piRNA的序列與KoRV基因的序列相同，被稱為正向piRNA，這與之前報(bào)道的反向piRNA（與基因序列互補(bǔ)）沉默轉(zhuǎn)座子認(rèn)知大相徑庭。為了確認(rèn)這一現(xiàn)象的普遍性，文章對(duì)從昆蟲(chóng)到人等其他7個(gè)物種做了同樣的分析，發(fā)現(xiàn)這種未剪切轉(zhuǎn)錄本形成的正向piRNA普遍存在于昆蟲(chóng)到后生哺乳動(dòng)物中。

該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，“繞過(guò)剪切”是一個(gè)在進(jìn)化上保守的分子特征，這個(gè)分子特征可能是生殖細(xì)胞將病毒轉(zhuǎn)錄本策反成正向piRNA護(hù)衛(wèi)隊(duì)的關(guān)鍵，繞過(guò)剪切的策反機(jī)制相當(dāng)于機(jī)體的“初級(jí)”免疫應(yīng)答。正向piRNA會(huì)進(jìn)一步指導(dǎo)反義piRNA（互補(bǔ)鏈）的生產(chǎn)，在生殖細(xì)胞中建立序列特異性的“次級(jí)”免疫應(yīng)答。通過(guò)“初級(jí)”免疫應(yīng)答降低病毒的增殖速度，并通過(guò)“次級(jí)”免疫應(yīng)答中和病毒的毒性，宿體有效地抑制病毒的入侵，并維持基因組的穩(wěn)定性。該研究巧妙地利用了正在入侵考拉基因組的逆轉(zhuǎn)錄病毒，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了生殖系統(tǒng)對(duì)于病毒入侵的應(yīng)答機(jī)制，為病毒入侵的防御應(yīng)答及調(diào)控等研究打開(kāi)了新思路，具有深遠(yuǎn)影響及意義。

同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2014級(jí)直博生余天雄與馬薩諸塞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究助理Birgit S. Koppetsch為本文的共同第一作者。同濟(jì)大學(xué)翁志萍教授、馬薩諸塞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院William E. Theurkauf教授與昆士蘭大學(xué)Keith Chappell研究員為本文的共同通訊作者。此研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家CSC留學(xué)基金委及美國(guó)NIH基金的支持。

Yu, Tianxiong, Birgit Koppetsch, Keith Chappell, Sara Pagliarani, Stephen Johnston, Noah J. Silverstein, Jeremy Luban, Zhiping Weng, and William E. Thauerkauf. "The piRNA Response to Retroviral Invasion of the Koala Genome." CELL-D-19-01389 (2019).