深圳子科生物報(bào)道：不孕不育在我國(guó)育齡夫婦中的發(fā)生率已達(dá)15%，配子（精子或卵細(xì)胞）不能產(chǎn)生或其質(zhì)量低下是引起不孕不育的重要原因，而精子和卵細(xì)胞必須經(jīng)過(guò)減數(shù)分裂才能產(chǎn)生，一直以來(lái)，減數(shù)分裂的分子機(jī)制及存在的雌雄差異是研究的熱點(diǎn)。

來(lái)自香港大學(xué)深圳醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究中心，山東大學(xué)山東省立醫(yī)院等處的研究人員發(fā)表了題為“The histone modification reader ZCWPW1 is required for meiosis prophase I in male but not in female mice”的文章，發(fā)現(xiàn)并解析了組蛋白H3K4me3修飾“閱讀器”ZCWPW1在雌雄兩性減數(shù)分裂中的不同作用。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在Science Advances雜志上，文章的通訊作者為香港大學(xué)深圳醫(yī)院劉奎教授，以及山東省立醫(yī)院劉洪斌。

研究人員發(fā)現(xiàn)Zcwpw1 mRNA在小鼠中睪丸和胚胎卵巢廣泛表達(dá)，減數(shù)分裂前期I就發(fā)生在這些器官中。在減數(shù)分裂前期I期間從細(xì)線期到圓形精子細(xì)胞階段ZCWPW1蛋白表達(dá)升高（細(xì)線期和粗線期都是減數(shù)第一次分裂前期中不同時(shí)期），但在長(zhǎng)形精子細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到。

此外，這些ZCWPW1蛋白只能在細(xì)胞核中檢測(cè)到。免疫熒光實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ZCWPW1蛋白從常染色體中消失，但僅出現(xiàn)在粗線期的精母細(xì)胞XY染色體中。雌形小鼠中發(fā)現(xiàn)從初級(jí)卵母細(xì)胞到粗線期階段卵細(xì)胞的核區(qū)域也出現(xiàn)ZCWPW1蛋白。這些結(jié)果表明ZCWPW1蛋白主要存在于減數(shù)分裂前期I的細(xì)胞核中發(fā)揮作用。

令人意外的是1月齡雄性ZCWPW1敲除鼠表現(xiàn)出不育癥，具體表現(xiàn)為：它的睪丸比正常小鼠小很多；精子發(fā)生受損；曲細(xì)精管缺乏精母細(xì)胞；附睪中也不存在精子。而在雌性ZCWPW1敲除鼠在3月齡到6月齡的卵巢形態(tài)正常，8月齡卵巢體積變小。此外研究人員利用免疫共沉淀技術(shù)野生型小鼠ZCWPW1蛋白和H3K4me3蛋白存在免疫共沉淀，但是在ZCWPW1敲除鼠并不存在。這些結(jié)果表明ZCWPW1蛋白在生育能力的功能上具有性別差異性，可能是通過(guò)在減數(shù)分裂前期I結(jié)合H3K4me3蛋白發(fā)揮作用的。

研究人員通過(guò)對(duì)聯(lián)會(huì)復(fù)合體（SC）進(jìn)行免疫染色觀察減數(shù)分裂前期的染色體變化情況（聯(lián)會(huì)復(fù)合體，synaptonemal complex)是減數(shù)分裂Ⅰ的偶線期中,配對(duì)的兩條同源染色體之間形成的一種復(fù)合結(jié)構(gòu)）。

野生型小鼠在粗線期階段精母細(xì)胞完全結(jié)合在常染色體上，約90.5%細(xì)胞的染色體配對(duì)結(jié)合成功；而在ZCWPW1敲除鼠中該階段大多數(shù)的精母細(xì)胞并未結(jié)合在常染色體上，每個(gè)細(xì)胞上平均只有8個(gè)精母細(xì)胞配對(duì)成功。這就表明敲除ZCWPW1阻礙了精母細(xì)胞結(jié)合在常染色體。

研究人員進(jìn)一步的利用免疫熒光標(biāo)記復(fù)制蛋白A2（RPA2）、RAD51 和DMC1蛋白更具體地評(píng)估減數(shù)分裂DNA雙鏈斷裂修復(fù)和同源重組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)野生型和ZCWPW1敲除鼠在細(xì)線期和偶線期精母細(xì)胞中RPA2的表達(dá)數(shù)量相當(dāng)，而隨著減數(shù)分裂重組的進(jìn)行，野生型小鼠在粗線期RPA2的表達(dá)數(shù)量下降，而CWPW1敲除鼠維持先前水平。RAD51和DMC1蛋白表達(dá)變化水平似于復(fù)制蛋白A2。

這些結(jié)果表明敲除ZCWPW1后減數(shù)分裂重組存在缺陷。Zcwpw1敲除小鼠胚胎期17.5天生殖細(xì)胞能夠到達(dá)粗線期并發(fā)育成卵母細(xì)胞，具備正常的生育力。然而，它們?cè)跍p數(shù)分裂進(jìn)展中表現(xiàn)出明顯的延遲?？偟膩?lái)說(shuō)敲除ZCWPW1后減數(shù)分裂重組存在性別差異-雄性小鼠重組過(guò)程完全受阻，雌雄小鼠重組過(guò)程出現(xiàn)延遲但可以完成重組。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ZCWPW1對(duì)雌雄兩性減數(shù)分裂具有不同作用，Zcwpw1敲除雄鼠不育，精母細(xì)胞發(fā)育阻滯在減數(shù)第一次分裂偶線期，伴有DNA雙鏈斷裂修復(fù)異常，重組過(guò)程形成缺陷；而Zcwpw1敲除雌鼠早期可維持正常的生育力，只是呈現(xiàn)卵巢早衰（POI）的表型，重組過(guò)程出現(xiàn)延遲。

這一發(fā)現(xiàn)為闡釋表觀遺傳調(diào)控在減數(shù)分裂中的作用及雌雄兩性在減數(shù)分裂進(jìn)程中的差異提供了證據(jù)，并有望為男性不育癥和女性POI的診斷、治療以及新型藥物開(kāi)發(fā)提供候選標(biāo)靶分子。

原文標(biāo)題：

The histone modification reader ZCWPW1 is required for meiosis prophase I in male but not in female mice