人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病背后的遺傳學(xué)是復(fù)雜的，有關(guān)疾病發(fā)生和發(fā)展的基因組跨度很大。再加上人腦的獨(dú)特性，研究其他動物為神經(jīng)疾病相關(guān)發(fā)現(xiàn)提供的機(jī)會有限。

類器官是一個好的方向，但到目前為止，有一個非常關(guān)鍵的問題還沒有攻克。

“我們可以使用不同的大腦（細(xì)胞），但是，大腦連接和基本細(xì)胞類型是相同的，”哈佛大學(xué)干細(xì)胞和再生生物學(xué)教授、斯坦利中心成員、文章通訊作者Paola Arlotta解釋說。“這種一致性很重要，而且除了極少數(shù)例外，人類大腦在子宮中形成時，這種一致性就會被復(fù)制。就我們大腦中的細(xì)胞類型和結(jié)構(gòu)而言，我們?nèi)伺c人之間只有非常小的差異。”

然而，現(xiàn)在的類器官做不到如此。雖然它們確實能產(chǎn)生人類的腦細(xì)胞，但每一個都是獨(dú)一無二的。這意味著它們不能輕易地用來比較患病和對照腦組織之間的差異。

“類器官大大提高了我們研究人類大腦發(fā)育的能力，”Arlotta說?！暗侥壳盀橹?，每個類器官都是獨(dú)一無二的，以一種從一開始就無法預(yù)測的方式制造自己獨(dú)特的細(xì)胞類型組合。現(xiàn)在，我們解決了這個問題?！?

在干細(xì)胞生物學(xué)家Yoshiki Sasai領(lǐng)導(dǎo)的開創(chuàng)性工作基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊創(chuàng)造了即使在實驗室連續(xù)生長超過6個月也幾乎沒有差別的類器官。

此外，在特定培養(yǎng)條件下，類器官是健康的且能夠發(fā)育足夠長的時間來產(chǎn)生人類大腦皮層中發(fā)現(xiàn)的廣泛的細(xì)胞類型。

這些進(jìn)展意味著，腦類器官現(xiàn)在可以作為一種直接研究患者組織中疾病并比較不同藥物對人腦組織的影響的可行實驗系統(tǒng)。

同樣的細(xì)胞，同樣的方式

研究人員重點研究了大腦皮層類器官：這里負(fù)責(zé)認(rèn)知、語言和感覺。大腦皮層在自閉癥譜系障礙和精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病中起著關(guān)鍵作用。

文章主要作者、哈佛大學(xué)和Broad研究所的研究科學(xué)家Silvia Velasco解釋說：“我們從多個來自男性和女性的干細(xì)胞系中提取了類器官，所以它們的遺傳背景是不同的。”

人腦組織生長非常緩慢。在這項研究中，六個月類器官的直徑增長到了三毫米。在這項迄今為止最大的腦類器官單細(xì)胞RNA測序實驗中，研究人員根據(jù)不同階段表達(dá)的基因?qū)?xì)胞進(jìn)行了分組。利用大數(shù)據(jù)分析的計算模型，他們將每一組與胚胎大腦皮層發(fā)育的細(xì)胞類型進(jìn)行了比較。

“盡管有不同的遺傳背景，我們發(fā)現(xiàn)每個類器官中相同的細(xì)胞類型都是以相同的方式和正確的順序組織的，”Velasco說?！拔覀冋娴暮芘d奮，因為這個模型給我們提供了非常好的一致性?！?

疾病調(diào)查新方法誕生了

利用該優(yōu)化方法，研究人員可以從患者的干細(xì)胞中提取類器官，或者設(shè)計含有與特定疾病相關(guān)突變的細(xì)胞。

Arlotta實驗室目前正在利用CRISPR/CAS9基因編輯技術(shù)探索自閉癥大腦類器官。

“現(xiàn)在有可能將‘對照’類器官與我們已知的疾病相關(guān)突變進(jìn)行比較。這將使我們更加確定哪些差異是有意義的，哪些細(xì)胞受到影響，哪些分子路徑出錯，”Arlotta說?！皳碛锌蓮?fù)制的類器官將幫助我們更快地走向具體干預(yù)，它們將指導(dǎo)我們找到引起疾病的特定遺傳特征。在未來，我設(shè)想我們將能夠就精神疾病提出更為準(zhǔn)確的問題。”

“在很短的時間內(nèi)，我們對人腦中許多不同類型的細(xì)胞有了大量了解，”共同作者Aviv Regev說，他是Broad研究所的核心研究所成員和教授，同時也是人類細(xì)胞圖集項目的共同主席。“這些知識為我們創(chuàng)造了復(fù)雜器官模型奠定了基礎(chǔ)?？朔佻F(xiàn)性問題為研究人類大腦打開了大門。”

原文檢索：Individual brain organoids reproducibly form cell diversity of the human cerebral cortex