深圳子科生物報(bào)道：特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種嚴(yán)重的疾病，被稱(chēng)作“不是癌癥的癌癥”，因?yàn)檫@種疾病的患者生存期僅2-3年，5年生存率也是低于30%，并且近幾年發(fā)病率和死亡率也是居高不下，IPF 的病因依舊是未知的，也沒(méi)有特效藥物用于治療。研究證明促炎性免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T輔助細(xì)胞Th17等在肺纖維化中有重要作用，但是炎癥反應(yīng)如何在肺纖維化過(guò)程中被觸發(fā)和持續(xù)存在，仍然未知。
在近期的免疫學(xué)頂級(jí)期刊（Immunity）上，發(fā)表了題為“Dysregulated Lung Commensal Bacteria Drive Interleukin-17B Production to Promote Pulmonary Fibrosis through Their Outer Membrane Vesicles”的文章。這是中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所錢(qián)友存課題組最新研究發(fā)現(xiàn)，他們通過(guò)分析肺纖維化病理組織中的微環(huán)境變化，揭示此疾病發(fā)生的分子機(jī)制，為治療該疾病找到了新的靶點(diǎn)。
粘膜微環(huán)境是免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)，機(jī)體腸道、皮膚等粘膜組織存在大量的共生菌群，廣泛參與粘膜組織的穩(wěn)態(tài)維持和疾病發(fā)生。腸道微環(huán)境研究較多，對(duì)于肺部，以前被認(rèn)為是無(wú)菌的，至于感染后才會(huì)有微生物存在，但是隨著研究的深入，確定正常的肺組織中也存在著豐富的微生物菌群。
錢(qián)友存團(tuán)隊(duì)一直研究粘膜微環(huán)境與白介素-17（IL-17）家族細(xì)胞因子之間的關(guān)系。比如，紊亂的腸道菌群可以調(diào)控IL-17C促進(jìn)腸癌的發(fā)生，而正常的腸道菌群可通過(guò)調(diào)控IL-17A的分泌促進(jìn)腸道損傷修復(fù)。

圖注：肺組織中升高的微生物菌群通過(guò)分泌OMVs調(diào)控肺泡巨噬細(xì)胞IL-17B的產(chǎn)生從而促進(jìn)肺纖維化病理發(fā)生

首先，研究人員通過(guò)抗生素處理、高通量測(cè)序等發(fā)現(xiàn)正常小鼠肺組織中存在相對(duì)豐富的共生菌群，并且在肺纖維化病理組織中菌群紊亂。數(shù)據(jù)顯示IL-17A和IL-17B在小鼠和病人肺纖維化組織細(xì)胞樣品中表達(dá)明顯上調(diào)，說(shuō)明紊亂的肺部菌群可能通過(guò)IL-17A和IL-17B的表達(dá)，調(diào)控肺纖維化的發(fā)生。
進(jìn)一步的研究利用流式細(xì)胞分選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)IL-17B主要由肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并通過(guò)分泌外膜囊泡（OMVs）調(diào)控IL-17B的產(chǎn)生。OMVs作用于肺泡巨噬細(xì)胞的TLR2、TLR4受體，激活Myd88介導(dǎo)的信號(hào)，從而促進(jìn)IL-17B的表達(dá)。IL-17B直接作用于肺部上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)下游基因表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的招募以及Th17細(xì)胞的分化，進(jìn)而造成肺部嚴(yán)重的炎癥損傷及纖維化發(fā)生。
白介素-17（IL-17）家族由六種細(xì)胞因子構(gòu)成，即IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F，但僅有五種受體（IL-17RA至IL-17RE），IL-17RA為共同受體。雖然已有報(bào)道IL-17A和IL-17E促進(jìn)肺纖維化，但機(jī)制認(rèn)不清楚，也需要確定IL-17家族其他的細(xì)胞因子是否參與肺纖維化。在本次研究中發(fā)現(xiàn)IL-17B在肺纖維化中具有不確定的功能機(jī)制。IL-17B通過(guò)IL-17RB和IL-17RA激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)許多促炎基因表達(dá)。IL-17B與TNF-α協(xié)同作用，誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞中促炎和促纖維化基因表達(dá)。
總之，本研究證明紊亂的肺部菌群分泌OMV，激活多種細(xì)胞類(lèi)型中的促炎和促纖維化基因的表達(dá)，并且IL-17B與TNF-α“團(tuán)隊(duì)合作”形成促進(jìn)肺纖維化的炎癥通路。用抗生素可能對(duì)治療肺纖維化（如IPF）有效果，并且IL-17B可以作為潛在抗纖維化靶點(diǎn)，為相關(guān)研究和疾病的臨床治療提供了新思路。

原文標(biāo)題：

Dysregulated Lung Commensal Bacteria Drive Interleukin-17B Production to Promote Pulmonary Fibrosis through Their Outer Membrane Vesicles