深圳子科生物報道：TGF-β在癌癥發(fā)生的早期具有重要抑癌作用，但癌細(xì)胞自身常會建立起逃逸TGF-β信號的分子機(jī)制。例如，介導(dǎo)TGF-β信號的關(guān)鍵蛋白SMAD4在胰腺癌和消化道腫瘤中會發(fā)生高頻率的缺失和突變。但是，在很多其它類型的癌癥中卻極少出現(xiàn)SMAD4基因的變異，這表明非腸胃道癌癥細(xì)胞中可能存在其它導(dǎo)致TGF-β信號失活的調(diào)控機(jī)制。

來自浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的馮新華實驗室首次揭示了在間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性腫瘤中SMAD4存在酪氨酸磷酸化修飾，此修飾導(dǎo)致經(jīng)典TGF-β/SMAD信號通路的功能喪失，而ALK抑制劑能夠恢復(fù)ALK陽性腫瘤細(xì)胞對TGF-β信號的響應(yīng)。該研究對于細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的精細(xì)調(diào)控具有重要的理論意義，同時對于癌癥靶向治療具有一定的指導(dǎo)意義。

這一研究成果公布在1月21日的Nature Cell Biology雜志上，文章通訊作者為馮新華教授，第一作者為張倩婷。

眾所周知，許多癌癥如淋巴瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤中存在ALK的異常激活。最新研究發(fā)現(xiàn)，在ALK陽性腫瘤細(xì)胞中，激活型ALK直接結(jié)合SMAD4并對其第95位酪氨酸（Tyr95）進(jìn)行磷酸化修飾（PY95）。由于Tyr95位點位于SMAD4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該位點的磷酸化修飾導(dǎo)致SMAD4喪失了與DNA結(jié)合的能力。

通過進(jìn)一步實驗分析，研究人員發(fā)現(xiàn)磷酸化的SMAD4不能正常傳遞TGF-β信號和調(diào)控下游基因的表達(dá)，導(dǎo)致TGF-β的腫瘤抑制功能喪失。長期以來TGF-β研究領(lǐng)域均未發(fā)現(xiàn)SMAD家族蛋白存在酪氨酸位點的磷酸化修飾，鑒于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞具有不同酪氨酸激酶的持續(xù)性激活，該研究為TGF-β信號的調(diào)控提出了一種新機(jī)制。 

這項研究還發(fā)現(xiàn)在人間變性淋巴瘤中，ALK陽性與SMAD4的PY95呈現(xiàn)強(qiáng)烈的正相關(guān)，提示SMAD4的PY95可以作為ALK陽性的新型診斷標(biāo)記。此外，ALK抑制劑目前是治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的一線靶向藥物，該藥物治療其它ALK陽性癌癥的臨床試驗也在進(jìn)行中。該研究發(fā)現(xiàn)ALK抑制劑能夠消除SMAD4的酪氨酸磷酸化，從而恢復(fù)ALK陽性腫瘤細(xì)胞對TGF-β信號的響應(yīng)。

由于TGF-β信號通路能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的許多生理和病理反應(yīng)（包括免疫抑制、器官纖維化及腫瘤轉(zhuǎn)移），該研究也提示了ALK抑制劑的潛在副作用，為ALK陽性癌癥的靶向治療中ALK和TGF-β抑制劑聯(lián)合用藥的可行性提供了理論依據(jù)。

        ALK陽性腫瘤中SMAD4酪氨酸磷酸化在TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用示意圖。

在正常的生理條件下，SMAD復(fù)合物轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-β腫瘤抑制信號。在激活型ALK（caALK）的腫瘤中，持續(xù)性激活的ALK直接磷酸化SMAD4的酪氨酸位點。盡管存在SMAD復(fù)合體，但SMAD4不能與DNA結(jié)合，因此無法誘導(dǎo)腫瘤抑制所必需的基因表達(dá)。

原文標(biāo)題：

ALK phosphorylates SMAD4 on tyrosine to disable TGF-β tumor suppressor functions

https://www.nature.com/articles/s41556-018-0264-3