深圳子科生物報(bào)道:如果你生活在美國(guó)，你可能接觸不到多少導(dǎo)致肺結(jié)核的微生物，你遇到結(jié)核桿菌的幾率很低。但是，如果你不巧攜帶了肺結(jié)核易感基因，那么也許危險(xiǎn)無(wú)處不在。

洛克菲勒研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核病易感基因確實(shí)存在，而且這種變異驚人地普遍。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些基因突變剝奪了免疫系統(tǒng)對(duì)抗同一細(xì)菌家族（分枝桿菌）的能力。兩項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在Science Immunology，闡明了為什么有些人易受細(xì)菌感染的分子基礎(chǔ)，本研究還指出了治療或預(yù)防某些肺結(jié)核（TB）的策略。

第一篇文章：你從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)的最常見(jiàn)的基因突變

全世界大約五分之一的人已經(jīng)感染了結(jié)核分枝桿菌，這種細(xì)菌引起結(jié)核病。其中，最多只有10%出現(xiàn)癥狀，大多數(shù)感染者的免疫系統(tǒng)擁有健全的對(duì)抗細(xì)菌的工具。然而，當(dāng)這些工具不存在或功能不正常時(shí)，感染者的肺部和其他器官就會(huì)損傷，甚至導(dǎo)致死亡。

為了更好的理解為什么只有一些人容易患結(jié)核病，Jean-Laurent Casanova與世界各地的臨床醫(yī)生合作，從活躍形式的結(jié)核病患者身上采集DNA樣本。通過(guò)比對(duì)研究人員發(fā)現(xiàn)，編碼TYK2酶的基因擁有兩個(gè)特定變異拷貝的人，患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，這種遺傳狀況相當(dāng)普遍。

“在歐洲人中，每600人中就有1人有兩份這種類(lèi)型的變體，在其余人口中，該比例大約為1000:1或10000:1，這仍不罕見(jiàn)，”Casanova說(shuō)?！皬倪@些數(shù)字來(lái)看，很多人都有結(jié)核病的遺傳傾向，然而這并不是說(shuō)這些人真的會(huì)患上結(jié)核病?！?

簡(jiǎn)單的說(shuō)，如果人類(lèi)不接觸結(jié)核分枝桿菌，就不會(huì)獲得結(jié)核病。在美國(guó)和歐洲，暴露在這種微生物下的風(fēng)險(xiǎn)很低，所以一個(gè)攜帶TYK2突變的紐約人，除非他去了一個(gè)細(xì)菌猖獗的地方，否則即使遺傳上是脆弱的，也不太可能感染結(jié)核病。

“在紐約，大家可能擁有這種突變，但是患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上是零。但是，如果這些人去到非洲的某結(jié)核病醫(yī)院工作，那么他患結(jié)核病的可能性很高，比沒(méi)有遺傳變異的人高出百分之一，”Casanova說(shuō)。

歷史上，有TYK2突變的人可能不知道自己有這種易感性，直到為時(shí)已晚?，F(xiàn)在研究人員確定了這一危險(xiǎn)因素，那么他們?nèi)コＲ?jiàn)的結(jié)核病區(qū)旅行前就可以通過(guò)基因測(cè)試以確定是否易患疾病。

第二篇文章：免疫洞察力

結(jié)核分枝桿菌屬于一類(lèi)更廣泛的微生物，分枝桿菌（mycobacteria），這些細(xì)菌大多無(wú)處不在，但并無(wú)害處。

“這些細(xì)菌存在于自來(lái)水或三明治中，它們無(wú)處不在，”Casanova說(shuō)?！芭c結(jié)核分枝桿菌相比，它們中的大多數(shù)毒性很弱，對(duì)絕大多數(shù)人來(lái)說(shuō)不會(huì)導(dǎo)致疾病?！?

然而，對(duì)一小部分人來(lái)說(shuō)，常見(jiàn)的微生物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重感染，這種情況被稱(chēng)為分枝桿菌病的孟德?tīng)栆赘行裕∕endelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD）。最近，Casanova和同事們發(fā)現(xiàn)了這種疾病的兩個(gè)新遺傳原因，一個(gè)是免疫細(xì)胞蛋白IL-23受體缺乏，另一個(gè)是類(lèi)似的IL-12受體缺乏。

IL-12和IL-23都能促進(jìn)γ干擾素產(chǎn)生，γ干擾素是一種有助于抗真菌感染的免疫分子。當(dāng)細(xì)胞不能分泌正常水平的干擾素時(shí)，它們就容易受到廣泛的、低毒的分枝桿菌影響，發(fā)展為MSMD。研究人員發(fā)現(xiàn)，IL-12和IL-23受體同時(shí)受到突變影響的人這種情況的風(fēng)險(xiǎn)最高。

盡管這兩種蛋白各自都很重要，但有時(shí)，它們的功能有些冗余。因此，大多數(shù)只缺少I(mǎi)L-12或IL-23受體的人都沒(méi)事。但是如果兩者都缺，那么你體內(nèi)的干擾素產(chǎn)量就非常低了，幾乎肯定會(huì)發(fā)展成這種情況。

此外，除了闡明MSMD的一個(gè)新遺傳原因以外，這項(xiàng)研究還幫助科學(xué)家理解了為什么TYK2突變可能使人患結(jié)核病。原因是，當(dāng)這種酶功能受到干擾以后，細(xì)胞對(duì)IL-23的反應(yīng)變得不正常，產(chǎn)生的γ干擾素更少。低水平的干擾素足以抵抗毒性較差的細(xì)菌，但是它們無(wú)法抵抗像結(jié)核分枝桿菌這種較為強(qiáng)悍的微生物。

“IL-23的作用是誘導(dǎo)γ干擾素，而且它可以在藥房買(mǎi)到，事實(shí)證明，如果你攜帶TYK2突變，你可能需要用這種藥進(jìn)行預(yù)防或治療，”Casanova說(shuō)。

原文檢索：Tuberculosis and impaired IL-23–dependent IFN-γ immunity in humans homozygous for a common TYK2 missense variant. DOI: 10.1126/sciimmunol.aau8714

Human IFN-γ immunity to mycobacteria is governed by both IL-12 and IL-23. DOI: 10.1126/sciimmunol.aau6759