深圳子科生物報道：血液中長期高水平的膽固醇可導(dǎo)致動脈粥樣硬化，進(jìn)而引發(fā)心腦血管疾病。他汀類藥物（statin）是膽固醇合成途徑中的限速酶HMGCR的競爭性抑制劑，是目前臨床主要的降膽固醇藥物，被廣泛用于心血管疾病的預(yù)防和治療。然而，他汀類藥物治療后會導(dǎo)致HMGCR蛋白代償性的增加，這一效應(yīng)會削弱他汀類藥物的療效和增加副作用。

來自武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的宋保亮教授一直從事膽固醇代謝調(diào)控及代謝性疾病發(fā)病機制的研究，近期他與華東師范大學(xué)的研究人員合作發(fā)表了題為“Discovery of a potent HMG-CoA reductase degrader that eliminates statin-induced reductase accumulation and lowers cholesterol”的文章，發(fā)現(xiàn)了一個強效的促進(jìn)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA reductase，HMGCR）降解的化合物Cmpd 81，Cmpd 81能減少他汀誘導(dǎo)的HMGCR蛋白的累積和降低膽固醇水平。

這一研究成果公布在12月3日的Nature Communications雜志上，文章的通訊作者為武漢大學(xué)宋保亮教授與華東師范大學(xué)仇文衛(wèi)副教授，第一作者為江世友、唐靜潔和李慧。

在這篇文章中，研究人員經(jīng)過一系列化合物設(shè)計、優(yōu)化和活性分析，發(fā)現(xiàn)了一個活性很強的促進(jìn)HMGCR降解的化合物Cpmd 81。

他們通過進(jìn)一步的機制研究表明Cmpd 81化合物通過促進(jìn)HMGCR蛋白的泛素化修飾，從而降解他汀誘導(dǎo)的HMGCR蛋白。在高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化小鼠模型中，Cmpd 81可降低膽固醇水平和減少動脈粥樣硬化斑塊的形成；Cmpd 81和他汀聯(lián)合應(yīng)用時，可進(jìn)一步降低膽固醇水平和減少動脈粥樣硬化斑塊的形成。

這一研究成果表明誘導(dǎo)HMGCR蛋白降解是降膽固醇的新策略，尤其和他汀類藥物聯(lián)合在心血管疾病的治療方面具有廣泛的應(yīng)用前景。該研究相關(guān)的篩選系統(tǒng)和化合物均已申請專利。

原文標(biāo)題：

Discovery of a potent HMG-CoA reductase degrader that eliminates statin-induced reductase accumulation and lowers cholesterol