深圳子科生物報(bào)道：在世界范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌是導(dǎo)致患者死亡的第二大腫瘤，約90%的原發(fā)性肝癌是肝細(xì)胞癌（HCC）。腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的元兇，在HCC中現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多類腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，然而這些腫瘤干細(xì)胞亞群間的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)異同性尚不清楚。因而研究多類肝癌干細(xì)胞間的分子異質(zhì)性，或可揭示多類肝癌腫瘤干細(xì)胞的異同，為高效靶向腫瘤干細(xì)胞、幫助HCC患者提供幫助。

來(lái)自浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的研究人員發(fā)表了題為“miR-192-5p silencing by genetic aberrations is a key event in hepatocellular carcinomas with cancer stem cell features”的研究論文，闡明了一條為多類肝癌腫瘤干細(xì)胞所共同具有的分子調(diào)節(jié)通路，即：TP53突變/mir-192啟動(dòng)子甲基化/ miR-192-5p表達(dá)沉默/PABPC4過(guò)表達(dá)，為高效靶向多類肝癌干細(xì)胞提供了可行性途徑。

這一研究成果公布在12月7日的Cancer Research雜志上，文章的通訊作者為浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院姬峻芳教授，第一作者為顧元卓，位熙旸，孫玉林博士和高紅軍博士。

在這項(xiàng)研究中，研究人員選擇在臨床HCC中已被證實(shí)的五種肝癌干細(xì)胞標(biāo)志物，即：EpCAM、CD90、CD133、CD44、和CD24，通過(guò)對(duì)兩個(gè)HCC患者隊(duì)列（共613例患者）的miRNA表達(dá)譜和mRNA表達(dá)譜進(jìn)行系統(tǒng)比較分析，發(fā)現(xiàn)一組miRNA在五類腫瘤干細(xì)胞陽(yáng)性亞群中均有顯著降低，其中miR-192-5p降低最為顯著。

他們進(jìn)一步研究miR-192-5p為肝臟特異性miRNA，在HCC中表達(dá)顯著降低，miR-192-5p可以顯著降低五類肝癌干細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞中的比例、降低多種腫瘤細(xì)胞的干性表型，其機(jī)制部分為通過(guò)靶向抑制PABPC4的表達(dá)進(jìn)而抑制腫瘤干細(xì)胞相關(guān)表型。

同時(shí)在HCC細(xì)胞系和HCC患者研究隊(duì)列中，TP53突變（R249S）和miR-192啟動(dòng)子區(qū)甲基化均可顯著抑制TP53對(duì)miR-192-5p的轉(zhuǎn)錄激活，導(dǎo)致miR-192-5p在腫瘤干細(xì)胞陽(yáng)性HCC亞群中的表達(dá)降低。進(jìn)而通過(guò)整合分析發(fā)現(xiàn)，在TCGA-HCC數(shù)據(jù)庫(kù)的五類腫瘤干細(xì)胞陽(yáng)性患者亞群中，存在高頻次的TP53突變、高水平的mir-192啟動(dòng)子區(qū)甲基化、miR-192-5p表達(dá)降低、以及PABPC4的高表達(dá)。TP53突變是HCC發(fā)生的一個(gè)早期事件，因此以上信號(hào)通路的激活很可能發(fā)生在腫瘤起始的早期，使肝細(xì)胞獲得腫瘤干性、最終導(dǎo)致HCC的起始。

mR-192-5p表達(dá)降低為多種腫瘤干細(xì)胞陽(yáng)性肝癌患者的關(guān)鍵事件

這項(xiàng)研究首次比較了多類肝癌腫瘤干細(xì)胞之間的分子表達(dá)譜差異，并揭示一條為多類腫瘤干細(xì)胞共有信號(hào)通路。該發(fā)現(xiàn)不僅增加了我們對(duì)腫瘤干細(xì)胞異質(zhì)性的理解，且提示miR-192-5p作為HCC分子治療藥物靶點(diǎn)的潛在作用。

原文標(biāo)題：

miR-192-5p silencing by genetic aberrations is a key event in hepatocellular carcinomas with cancer stem cell features