深圳子科報道：廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團隊歷時8年完成大型III期臨床研究，首次強而有力證實靶向治療可從肺癌晚期提前至中早期，手術(shù)切除腫瘤后馬上EGFR-TKI輔助治療2年，比術(shù)后化療顯著延長患者無瘤生存期10.7個月，復(fù)發(fā)、死亡風險降低40%！該成果發(fā)表在頂級腫瘤學(xué)雜志The LANCET Oncology（中文名稱《柳葉刀·腫瘤》）上，此研究成果發(fā)表，馬上可能改變臨床治療，吉非替尼將成為早期非小細胞肺癌患者術(shù)后靶向治療的選擇之一。

吳一龍團隊從21世紀初開始一直是肺癌精準治療的引領(lǐng)者，隨著他們的成果不斷在臨床應(yīng)用，非小細胞肺癌患者從最初平均9個月生存期，提升至今中位生存期40多個月，越來越多人相信，肺癌真的可能成為“用藥控制的慢性病”。具體來說，就是術(shù)后2年內(nèi)，用吉非替尼治療，與輔助化療相比，足足增加了10.7月“無瘤生存”，靶向用藥中位數(shù)為28.7個月，輔助化療為18個月。而且吉非替尼組不良事件發(fā)生率與既往報道一致，未出現(xiàn)間質(zhì)性肺病。這是全球范圍內(nèi)第一次強而有力地證明術(shù)后靶向藥輔助治療是可取、可行的，為患者提供化療、放療外的第三條路，也是首次成功將靶向治療從肺癌晚期推前至早期。

此前全球試驗全失敗術(shù)后化療獲益很有限

在靶向治療應(yīng)用前，研究證實，中晚期肺癌的生存期平均4.3年，早期肺癌9.4年。靶向藥應(yīng)用后，一直作為晚期肺癌一線治療方案。成果第一作者、省肺癌研究所鐘文昭教授指出，嘗試早期肺癌手術(shù)后靶向輔助治療，屬于提早應(yīng)用。英國研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤增大、淋巴腫，在影像學(xué)發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)證據(jù)前，93%可通過血檢發(fā)現(xiàn)“微轉(zhuǎn)移”了?！疤嵩鐟?yīng)用靶向輔助治療到肺癌術(shù)后，就是為了盡早控制‘微轉(zhuǎn)移’。”鐘文昭說。

其實此前全球臨床試驗求證這一理論的研究不少，可惜都以失敗告終。比如加拿大一項研究，患者術(shù)后分組比對，安慰劑組甚至生存期略長；北美研究開始意識到不能將所有患者入組比對，需要精選，可惜沒選對。吳一龍教授指出，上述研究在肺癌術(shù)后非小細胞肺癌患者中探索EGFR-TKIs輔助治療，因納入了Ⅰ期患者、未排除EGFR突變陰性的患者等，研究被“對EGFR突變認識有限”耽誤了。近年也有一項前瞻性隨機Ⅲ期BR19研究，納入全球503例ⅠB-ⅢA期患者，吉非替尼2年或安慰劑輔助治療，也是得出陰性結(jié)果；另一項隨機Ⅲ期RADIANT研究，厄洛替尼輔助治療2年也未能帶來無瘤生存期獲益。原因主要是沒有按照EGFR突變狀態(tài)選擇人群，另外納入了約50%從輔助治療獲益有限的IB期患者。

探索連連失敗，“靶向藥只應(yīng)用于晚期、不可手術(shù)、不能放療的患者”認識固化，“術(shù)后用不用靶向藥”成醫(yī)學(xué)界持續(xù)爭議熱點。事實上一個更大的焦慮“折磨著”全球醫(yī)學(xué)界——臨床上亟須找到化療／放療外的新的治療策略。幾乎有點醫(yī)學(xué)常識的人都知道，化療／放療是典型的“殺敵一千，自損八百”。

成功！中國研究挑出了精準輔助治療獲益人群

吳一龍團隊意識到，執(zhí)著探索術(shù)后靶向輔助治療，不能所有患者一樣治，關(guān)鍵在于找到精準的獲益人群。該如何挑？

鐘文昭介紹，一是注意近年九項相關(guān)研究證明，針對EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者，EGFR-TKI治療能帶來顯著生存獲益；二是針對復(fù)發(fā)風險高的，比如有淋巴轉(zhuǎn)移的。此外，還要考慮上述ⅠB期肺癌患者化療效果不好，容易成為比對干擾項，排除掉。因此，團隊最后提出，研究要針對的是在有EGFR突變、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、早期非小細胞肺癌術(shù)后，使用EGFR-TKI輔助治療來取代輔助化療的可能性。剔除輔助化療獲益不明確的IB期患者，僅限于納入EGFR突變陽性的Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）的患者。

研究自2011年9月19日至2014年4月24日，共篩選483例肺癌術(shù)后病人。結(jié)果顯示，吉非替尼組與化療組的中位無瘤生存期分別為28.7個月、18.0個月，吉非替尼可顯著延長患者無瘤生存時間達10.7個月，復(fù)發(fā)和死亡風險降低40%！而且更多微轉(zhuǎn)移的N2患者比N1患者獲益更大。副作用方面，吉非替尼組中未觀察到間質(zhì)性肺部疾病。相比“殺傷力大”的化療組患者不愿繼續(xù)治療者眾，吉非替尼組依從性良好，約70%的患者接受輔助治療超過1.5年。

吳一龍教授在解讀成果時特別指出，關(guān)鍵是研究精準找到了術(shù)后靶向輔助治療的獲益人群，即有EGFR突變、有淋巴轉(zhuǎn)移的Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期非小細胞肺癌術(shù)后患者。

“切除肺腫瘤后吃不吃靶向藥”的爭議可停掉了，此研究成果明年肯定會改變中國肺癌臨床治療方案，標志著吉非替尼或?qū)⒊蔀樵缙诜切〖毎伟┗颊咝g(shù)后輔助治療的重要選擇之一，再也不單只“手術(shù)-化療／放療一條龍”。

展望：明年起將多一種術(shù)后方案

吳一龍指出，一般來說，在高水平學(xué)術(shù)大會、高級別學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表的成果，中國的臨床治療指南會因應(yīng)而改，因此他預(yù)計，最快明年中國非小細胞肺癌患者的治療指南肯定會改變，醫(yī)生與患者多一種術(shù)后輔助治療方案。不過他指出，應(yīng)用該方案的，一定是有EGFR突變的。

目前肺癌靶向治療已經(jīng)有四種靶向藥，項目采用并不是新藥，而是易瑞沙的老產(chǎn)品。對此，吳一龍說，并不是其他藥不適用，按理論推測療效應(yīng)當是一樣，但不可類推。易瑞沙之前1.5萬／人／月，目前已降至5000多元且納入醫(yī)保，像在廣州人均月自付不到1000元了。

到底有多少患者將來適用于術(shù)后EGFR-TKI輔助治療？吳一龍算了算：目前約30%肺癌可手術(shù)，其中有淋巴轉(zhuǎn)移的約三成，這其中有約60%是EGFR突變的，關(guān)鍵是數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)大——中國每年有高達70萬名新發(fā)肺癌患者！“我們一項700多名患者的調(diào)查里，多達200多例可適用?！彼f。靶向治療也從晚期提前至Ⅱ~ⅢA期（N1-N2），這些適用方案的患者，預(yù)計一半是可治愈的。吳一龍?zhí)钩校谂R床上，他與不少專家建議有EGFR突變的術(shù)后中期病人，尤其是淋巴轉(zhuǎn)移厲害或血液里有微轉(zhuǎn)移的，在知情同意情況下選擇靶向輔助治療，因為獲益已經(jīng)相當明確。不過，他特別提醒，發(fā)現(xiàn)肺癌，能做手術(shù)一定要做，沒有醫(yī)生會同意放棄手術(shù)而直接上靶向藥。

患者：43%選擇靶向藥物輔助治療

自2017年9月開始，吳一龍團隊于2周內(nèi)，在“與癌共舞”“癌度”“Haalthy”和“覓健”4個患者社區(qū)開展調(diào)研，共回收有效問卷719份。結(jié)果顯示，42.72%的患者在回答“基于您現(xiàn)在對自己疾病和現(xiàn)有治療方案的了解，在手術(shù)后，您會怎么選擇輔助治療方案？”這道問題時選擇了靶向治療藥物。原因有以下幾點：17.05%的患者選擇“ 最新研究顯示，延緩復(fù)發(fā)28.7個月，相比化療多出10.7個月”；31.82%的患者選擇“副作用更少”；39.77%的患者選擇“以上2種原因都有”；另外還有11.36%“不愿意化療”。數(shù)據(jù)顯示出患者對TKI輔助治療的強烈渴望和未被滿足的臨床需求。

答問，無瘤生存期比總生存期更關(guān)鍵

問：術(shù)后吃靶向藥比化療的生存期延長嗎？

答：吳一龍表示，“目前還沒有總生存期最后數(shù)據(jù)。EGFR-TKI輔助治療，僅用一個藥物，比化療延長了整整10個月的無復(fù)發(fā)時間，副作用低，生活質(zhì)量提高，我與美國著名肺癌專家Ramaswamy等ASCO國際專家?guī)缀跻恢碌墓沧R是與總生存期比，無瘤生存期更關(guān)鍵。 當然，總生存期能夠提高更好，但我們的研究認為只要總生存期一樣，輔助靶向治療的策略就能成立，因為這已經(jīng)給了醫(yī)生與患者多一種非常好的治療選擇。”

問：為何設(shè)定吃藥期是2年？吃久點不行嗎？

答：鐘文昭表示，將用藥時間定在2年，是因為Ⅱ期~Ⅲ期非小細胞肺癌患者中位復(fù)發(fā)時間9到21個月，N1期21個月左右復(fù)發(fā)，N2期9~10個月復(fù)發(fā)。為減少復(fù)發(fā)，用藥時間設(shè)計為超過中位無復(fù)發(fā)期的2年，用藥到2年要主動停止。研究發(fā)現(xiàn)停藥后獲益可隨時間而減弱。

如果疾病復(fù)發(fā)，相關(guān)前期探索性研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過TKI停藥后，再次服藥可獲得一線用藥相近的療效。