深圳子科生物報(bào)道：小鼠對(duì)免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）基本沒反應(yīng)，所以現(xiàn)有的小鼠模型都不太可能用于IMiDs療效臨床前治療和安全性研究。無法在小鼠體內(nèi)評(píng)估藥物作用機(jī)理曾造成過幾起影響嚴(yán)重的世界性醫(yī)療丑聞，例如上世紀(jì)50年代末和60年代初，未經(jīng)小鼠測(cè)試的沙利度胺（thalidomide）導(dǎo)致數(shù)千名兒童出生畸形。從那時(shí)起，許多研究都在努力克服IMiDs藥物評(píng)估的這種局限性，直到最近，都沒有成功。

發(fā)表在《PNAS》雜志的一項(xiàng)新研究，由大阪大學(xué)專家領(lǐng)導(dǎo)的研究小組培育出一種攜帶人腦受體的新小鼠模型，該受體是與IMiDs相互作用的主要蛋白，他們發(fā)現(xiàn)這些新生小鼠對(duì)IMiDs治療終于有反應(yīng)了。

使用該模型，“我們發(fā)現(xiàn)一種新型IMiDs使Cullin4A/BCRBN E3 連接酶底物降解，這種底物與許多細(xì)胞調(diào)控有關(guān)，其中一些是調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，”文章通訊作者Tadamitsu Kishimoto說?！案匾氖牵揑MiDs藥物通過CRBN-IMiD結(jié)合區(qū)依賴性途徑上調(diào)了IL-2產(chǎn)量，從而得以進(jìn)一步調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性?！?

研究人員利用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)新小鼠模型和野生型小鼠結(jié)腸炎，測(cè)試IMiD對(duì)結(jié)腸炎的治療效果。結(jié)果表明，IMiD對(duì)兩種小鼠均有效果。

“兩種用于治療癌癥的IMiD藥物提供了額外的抗結(jié)腸炎療效，”文章一作Yohannes Gemechu說。“這種藥效是通過獨(dú)立于CRBN-IMi靶區(qū)域的途徑介導(dǎo)的，這說明，我們的新小鼠模型兼容那些可在野生型小鼠模型中進(jìn)行測(cè)試的藥物?！彼麖?qiáng)調(diào)，用野生型小鼠進(jìn)行藥效測(cè)試需要格外小心，因?yàn)檫@些小鼠對(duì)IMiD的大部分毒性和治療作用有抵抗力，而我們的新小鼠模型可以避免這個(gè)問題。

除了解放一大批IMiD藥物測(cè)試在小鼠模型中的限制，該模型還將更好地反應(yīng)那些對(duì)人類具有潛在毒性的藥物。如果在該模型中表現(xiàn)為有毒，研究人員就可以盡早將它們修改為更無毒的形式，從而改善免疫調(diào)節(jié)藥物的不良副作用。

原文檢索：Humanized cereblon mice revealed two distinct therapeutic pathways of immunomodulatory drugs