來自武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“SHQ1 regulation of RNA splicing is required for T-lymphoblastic leukemia cell survival”的文章，詮釋了SHQ1通過介導(dǎo)剪接體RNA (U2 spliceosomal RNA) 假尿嘧啶化修飾，調(diào)控pre-mRNA剪接，促進急性T淋巴細(xì)胞白血病 (T-ALL) 發(fā)生發(fā)展的功能作用和分子機制。

這一研究成果公布在Nature Communications上，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院劉胡丹和華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院陳智超教授為論文共同通訊作者，第一作者為粟鶴秀。

為了探索RNA異常剪接在急性淋巴細(xì)胞白血病中的功能作用，劉胡丹課題組以T-ALL為研究對象，篩選T-ALL中高表達的剪接相關(guān)因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌蛋白NOTCH1直接轉(zhuǎn)錄激活SHQ1，促進其異常高表達。SHQ1參與RNA-蛋白復(fù)合體H/ACA snoRNP的組裝，介導(dǎo)剪接體U2 snRNA假尿嘧啶化，促進白血病細(xì)胞中RNA高效剪接，對T-ALL細(xì)胞的生長存活和T-ALL的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

RNA深度測序結(jié)果表明，SHQ1失活能夠誘導(dǎo)基因組范圍剪接效率降低，其中表達量明顯下調(diào)的關(guān)鍵分子是癌基因MYC。過表達MYC蛋白能有效挽救SHQ1失活引起的T-ALL細(xì)胞死亡。

這項研究結(jié)果不僅闡明了SHQ1在 RNA修飾、RNA剪接和T細(xì)胞白血病中的重要生物學(xué)功能，還揭示了癌基因MYC轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的新機制。

不同于髓系血液疾病由于剪接體關(guān)鍵因子發(fā)生突變而改變RNA剪接的模式，T-ALL依賴于SHQ1介導(dǎo)剪接體RNA修飾，促進腫瘤細(xì)胞中高效的RNA剪接過程?？梢韵胂?，致癌信號的活化使得RNA和蛋白合成加速，為了適應(yīng)這種合成壓力，T-ALL中的主要癌蛋白NOTCH1通過激活SHQ1，介導(dǎo)snRNA修飾以確保剪接體組裝，促進RNA剪接以及mRNA成熟，從而快速合成蛋白質(zhì)以維持腫瘤細(xì)胞的各種特征。在此情況下對SHQ1或剪接體功能稍加干預(yù)即可造成基因剪接失衡，導(dǎo)致T-ALL細(xì)胞死亡。這項研究成果提示靶向抑制SHQ1或剪接體可能為T-ALL的臨床治療另辟蹊徑。

原文標(biāo)題：

SHQ1 regulation of RNA splicing is required for T-lymphoblastic leukemia cell survival