深圳子科生物報(bào)道：甲羥戊酸通路是被廣泛研究的代謝通路， 已有他汀類及雙膦酸類藥物被廣泛應(yīng)用于降膽固醇及抗骨質(zhì)疏松。來(lái)自清華大學(xué)藥學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“The Mevalonate Pathway Is a Druggable Target for Vaccine Adjuvant Discovery”的文章，首次發(fā)現(xiàn)甲羥戊酸通路可作為新型疫苗佐劑的理性設(shè)計(jì)藥物靶點(diǎn)， 并闡述了具體的分子作用機(jī)制。

這一研究成公布在最新一期9月27日的Cell雜志在線版上，文章的通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝教授，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所石彥教授和劉萬(wàn)里教授，第一作者為夏赟、謝永華和于正森。

佐劑是疫苗的一部分，能幫助疫苗更快速、持久地產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在現(xiàn)代疫苗的研發(fā)中，佐劑有著不可或缺的作用。但是到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的佐劑只有鋁佐劑，MF-59，AS03以及AS04等幾種。新型佐劑研發(fā)的窘境一定程度上歸咎于我們對(duì)佐劑的作用機(jī)理缺乏了解，這也導(dǎo)致佐劑開發(fā)的新靶點(diǎn)也嚴(yán)重缺乏。

甲羥戊酸通路是細(xì)胞代謝的重要途徑之一，它調(diào)控膽固醇的合成以及小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾。甲羥戊酸激酶是甲羥戊酸通路中一個(gè)非常重要的激酶，甲羥戊酸激酶的突變會(huì)導(dǎo)致一種名為甲羥戊酸激酶缺乏癥的自身免疫疾病。甲羥戊酸激酶缺乏癥的病人會(huì)表現(xiàn)出體內(nèi)發(fā)熱等免疫刺激癥狀?；谶@一觀察， 清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝團(tuán)隊(duì)提出抑制甲羥戊酸通路刺激免疫應(yīng)答這一設(shè)想。

甲羥戊酸通路是被廣泛研究的代謝通路， 已有他汀類及雙膦酸類藥物被廣泛應(yīng)用于降膽固醇及抗骨質(zhì)疏松。張永輝團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)的藥學(xué)研究， 發(fā)現(xiàn)親脂性的他汀類藥物以及理性設(shè)計(jì)的雙膦酸類藥物在小鼠中都有很好的佐劑效果，并揭示其作用機(jī)制與膽固醇的調(diào)節(jié)無(wú)關(guān)。

這一團(tuán)隊(duì)繼而發(fā)現(xiàn)，這些藥物的佐劑作用機(jī)理不同于作為危險(xiǎn)信號(hào)， 激活免疫細(xì)胞的傳統(tǒng)佐劑機(jī)制，而是一定程度上通過(guò)影響抗原遞呈細(xì)胞中小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾，從而提高抗原在抗原遞細(xì)胞中的停留時(shí)間，從而提高抗原遞呈能力而產(chǎn)生佐劑效應(yīng)。

甲羥戊酸通路的抑制劑能夠增強(qiáng)了機(jī)體Th1和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，且和免疫檢查點(diǎn)抗體具有很好的協(xié)同作用。

這項(xiàng)藥學(xué)研究是為數(shù)不多的基于已知臨床疾病表型， 發(fā)現(xiàn)藥物設(shè)計(jì)新靶點(diǎn)并進(jìn)行全新藥物開發(fā)的案例。該研究讓人們對(duì)古老的甲羥戊酸通路有了新的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也對(duì)疫苗佐劑的研發(fā)以及癌癥免疫療法具有一定的借鑒意義。

原文標(biāo)題：

The Mevalonate Pathway Is a Druggable Target for Vaccine Adjuvant Discovery