長非編碼RNA NKILA調(diào)控不同亞群T細胞凋亡敏感性的機制。

深圳子科生物報道：腫瘤免疫是機體對腫瘤細胞產(chǎn)生的特異性免疫反應。免疫系統(tǒng)通過識別腫瘤特異性抗原并遞呈給T細胞，T細胞特異地清除這些“非正常”細胞，抵御腫瘤的發(fā)生發(fā)展。近年來，腫瘤免疫治療取得了重大的突破，針對免疫檢查點的抗體治療、以及CAR-T為代表的細胞過繼治療等越來越多的免疫治療方法獲得了FDA突破性療法資格。腫瘤免疫治療能夠在患者中產(chǎn)生持久抗腫瘤免疫記憶，即便治療停止，仍然具有長期的保護作用，與其他傳統(tǒng)的腫瘤治療手段相比更具優(yōu)勢。

中山大學宋爾衛(wèi)教授及蘇士成副教授課題組揭示了LncRNA通過調(diào)控T細胞亞群的凋亡敏感性，從而改變腫瘤微環(huán)境中T細胞亞群的平衡，造成腫瘤免疫逃逸的新機制。研究成果以“NKILA LncRNA Promotes Tumor Immune Evasion by Sensitizing T Cells to Activation-induced Cell Death”（長鏈非編碼RNA NKILA通過調(diào)控T細胞的凋亡敏感性促進腫瘤免疫逃逸）為題，于2018年9月17日在Nature Immunology（《自然·免疫學》）上在線發(fā)表。宋爾衛(wèi)、蘇士成為文章的共同通訊作者，中山大學黃迪博士為第一作者，中山大學為唯一作者單位。

目前，免疫治療的效果受限于腫瘤免疫逃逸。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細胞通過自身或微環(huán)境的改變，從而逃避免疫系統(tǒng)識別和攻擊。腫瘤微環(huán)境的復雜網(wǎng)絡(luò)顯著地削弱了免疫治療的功效，使免疫治療在實體瘤中的開展仍有很大困難。促進腫瘤免疫逃逸的微環(huán)境有一個重要的特點：免疫抑制T細胞（Treg, TH2）富集，而抗腫瘤T細胞（CTL, TH1）缺乏。既往的研究多聚焦于腫瘤微環(huán)境使幼稚T細胞更多地分化為免疫抑制T細胞，或者免疫抑制T細胞的募集和增殖遠高于抗腫瘤的T細胞。除此之外，是否還存在其他的調(diào)控機制尚未完全明確。

這一課題組研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌、肺癌的臨床標本中，浸潤的抗腫瘤T細胞（CTL, TH1）大部分處于凋亡狀態(tài)，而免疫抑制T細胞（Treg, TH2）的凋亡極少。同時證明，盡管不同T細胞亞群Fas受體的表達量并無明顯差異，抗腫瘤T細胞（CTL, TH1）在體外易被FasL誘導凋亡，而免疫抑制T細胞（Treg, TH2）則不易被FasL誘導凋亡，從而揭示了抗腫瘤T細胞（CTL, TH1）、免疫抑制T細胞（Treg, TH2）對腫瘤微環(huán)境中的FasL凋亡信號的反應性差異是導致腫瘤免疫逃逸的新機制。

研究人員通過對比不同T細胞亞群的LncRNA表達譜，發(fā)現(xiàn)NKILA在凋亡敏感的T細胞中明顯高表達，而沉默NKILA可使凋亡減少，殺傷功能明顯增加。同樣，NKILA在凋亡敏感的TH1中高表達，在凋亡耐受的Treg和TH2中低表達，介導了不同T細胞亞群的凋亡敏感性。

他們進一步探索其機制，發(fā)現(xiàn)NKILA的轉(zhuǎn)錄受IFNγ-STAT1通路及TCR-鈣調(diào)素信號通路共同調(diào)控，TCR-鈣調(diào)素信號將結(jié)合于NKILA啟動子的HDAC移除，便于CTL/TH1相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子STAT1進入呈“開放”狀態(tài)的啟動子區(qū)，從而上調(diào)NKILA；NKILA通過遮擋IκBα的磷酸化位點，抑制NF-κB通路及下游抗凋亡基因轉(zhuǎn)錄，使CTL及TH1容易被誘導凋亡。

這項研究選用了人源腫瘤異種移植（Patient-derived xenograft, PDX）模型，模擬人的過繼性免疫治療的過程，將修飾后的同源T細胞及樹突狀細胞回輸至荷瘤小鼠體內(nèi)。發(fā)現(xiàn)沉默NKILA的T細胞在荷瘤小鼠中的凋亡明顯減少，可更多地浸潤到腫瘤局部，行使殺傷功能，使腫瘤明顯縮小。從而提示，TCR-T或者CAR-T細胞治療在實體瘤中療效不佳的原因，除已知的不能夠有效地浸潤到腫瘤組織內(nèi)部等原因外，另一個重要的原因可能就是，在接觸腫瘤之前，這類細胞就已經(jīng)死于微環(huán)境中FasL等凋亡信號的調(diào)控。

過繼性回輸沉默NKILA的T細胞在臨床前PDX模型中顯示療效

這一研究首次發(fā)現(xiàn)LncRNA通過調(diào)控T細胞亞群的凋亡敏感性，從而改變腫瘤微環(huán)境中免疫激活及免疫抑制的T細胞亞群的平衡，造成腫瘤的免疫逃逸，揭示了不同亞群T細胞凋亡敏感性存在差異的調(diào)控機制。提示，通過靶向NKILA LncRNA，能夠保護T細胞順利識別腫瘤細胞，從而為過繼細胞免疫治療提供了新的思路。

原文標題：

NKILA LncRNA Promotes Tumor Immune Evasion by Sensitizing T Cells to Activation-induced Cell Death