深圳子科生物報道：加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員通過小鼠和人類臨床標本發(fā)現(xiàn)，caspase-2這種蛋白水解酶，是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一個關鍵驅(qū)動因素，后者是一種慢性和侵襲性的肝臟疾病。

研究人員通過鑒定caspase-2的關鍵作用，指出這種酶的抑制劑可以提供一種有效的方法來阻止導致NASH的致病進展，甚至逆轉早期癥狀。

這篇題為“ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”的研究成果公布在9月13日的Cell雜志上。

“我們的研究結果顯示，caspase-2是NASH發(fā)病機制的關鍵因素，不僅在小鼠中，而且在人類中也是如此，”加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院藥理學杰出教授Michael Karin博士說，“在解釋NASH如何發(fā)生的同時，我們的研究結果也為治療或預防這種破壞性疾病提供了一種簡單而有效的方法。”

最具侵襲性的非酒精性脂肪性肝病

NASH是最具侵襲性的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），包括一系列慢性肝病，目前已成為肝臟移植的主要原因。 NAFLD和NASH的發(fā)生原因仍然是一個謎，但研究人員認為，使得良性NAFLD進展為侵襲性NASH的一個因素在于肝內(nèi)蛋白質(zhì)錯誤折疊引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應激升高。這導致肝組織中膽固醇和甘油三酯的過度累積。

在最新研究中，研究人員首先通過結合肝臟特異性ER應激和高脂肪飲食來激發(fā)NASH樣疾病，復制人體NASH的主要特征，包括肝細胞中脂肪堆積，肝臟損傷等，從而確定參與NASH發(fā)病機制的分子。研究人員利用該模型發(fā)現(xiàn)，NASH的發(fā)病與caspase-2的表達增加有關。

之后，Karin和團隊檢查了從良性NAFLD或侵襲性NASH患者收集的人肝臟標本，結果發(fā)現(xiàn)確認人體內(nèi)caspase-2的表達也升高。他們敲除了肝臟ER應激和高脂肪飲食小鼠中的caspase-2基因，或用特異性caspase-2抑制劑治療小鼠，發(fā)現(xiàn)caspase-2負責NASH的各個方面，包括脂滴積聚，肝臟損傷，炎癥和疤痕。

“我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，通過阻止caspase-2表達或抑制其活性，NASH的生物標志物得到緩解，”Karin實驗室高級研究員兼主要作者Juyoun Kim博士說，“這很令人興奮，因為現(xiàn)在我們不僅了解了caspase-2在疾病中的作用，而且還有一條新途徑可以找到潛在的藥物治療方法?！?

Caspase-2如何發(fā)揮作用

通過這項研究，Karin和研究小組還發(fā)現(xiàn)，caspase-2在激活SREBP1和SREBP2脂肪生成的主要調(diào)節(jié)因子中具有關鍵作用。

脂肪生成是一種發(fā)生在肝臟中的過程，其中碳水化合物等營養(yǎng)成分轉化為脂肪酸，甘油三酯和膽固醇。研究發(fā)現(xiàn)Caspase-2通過切割另一種稱為site-1 protease的酶來控制SREBP1和2的活化。

“在無NASH的個體中，SREBP1和SREBP2的活性得到控制，這對于防止肝臟中過多的脂質(zhì)積聚至關重要，”Karin說，“然而，在NASH患者中出現(xiàn)問題，肝臟繼續(xù)產(chǎn)生過量的甘油三酯和膽固醇。這與SREBP1和SREBP2活性升高以及caspase-2表達增加有關?！?

未來，Karin和團隊希望開發(fā)更有效的caspase-2抑制劑，可用于預防NASH，并最終提供用于臨床治療。

“這項研究向前邁出了一大步，不僅能夠了解其病理，而且也為NASH和NAFLD患者探索可能的新療法，”共同作者，加州大學圣地亞哥分校NAFLD研究中心主任Rohit Loomba說，“我們希望最終使用更大規(guī)模的人類受試者來驗證這些研究結果?！?

原文標題：

ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P