深圳子科生物報道：北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“The retromer complex safeguards against neural progenitor-derived tumorigenesis by regulating Notch receptor trafficking”的文章，發(fā)現(xiàn)Retromer復(fù)合體作為“拆彈部隊 (bomb squad) ”將神經(jīng)祖細(xì)胞內(nèi)可能被“引爆”的Notch受體及時“拆除”并運離，從而確保神經(jīng)祖細(xì)胞的命運鎖定，防止腦腫瘤的發(fā)生。

這一研究成果公布在9月5日eLife雜志上，文章的通訊作者為宋艷研究員，第一作者為黎波和黃祖賢。同期，eLife雜志對該研究成果進(jìn)行了亮點新聞推送。

單方向 (unidirectional) Notch信號的正確建立和維持對于多種干細(xì)胞譜系中的細(xì)胞命運決定和穩(wěn)態(tài)調(diào)控都至關(guān)重要。譬如，神經(jīng)干細(xì)胞不對稱分裂時會將Notch負(fù)調(diào)控因子Numb不對稱分配至未來神經(jīng)祖細(xì)胞中，進(jìn)而通過由Numb介導(dǎo)的Notch受體內(nèi)吞來下調(diào)Notch信號，建立從神經(jīng)祖細(xì)胞至干細(xì)胞的單方向Notch 信號。

然而，干細(xì)胞譜系內(nèi)防止Notch信號細(xì)胞自主性 (cell-autonomous) 異位激活的分子調(diào)控機制還尚不清楚。利用果蠅神經(jīng)干細(xì)胞譜系作為理想模型，宋艷研究組發(fā)現(xiàn)，雖然Numb的不對稱分配促使神經(jīng)祖細(xì)胞質(zhì)膜上Notch受體的不對稱內(nèi)吞，卻同時增加了Notch受體在祖細(xì)胞胞內(nèi)被異位激活的風(fēng)險。

通過遺傳篩選，他們發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)運復(fù)合體Retromer是化解這一危機的關(guān)鍵。Retromer復(fù)合體是一個進(jìn)化上高度保守的內(nèi)體分選 (endocytic sorting) 復(fù)合體，主要介導(dǎo)跨膜蛋白從內(nèi)體 (endosome) 到反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)或質(zhì)膜的逆向囊泡運輸。之前的研究表明Retromer復(fù)合體在動物體發(fā)育過程中起著重要作用，而其功能障礙與包括阿爾茨海默癥、帕金森綜合癥等神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的多種人類疾病的發(fā)生息息相關(guān)。

宋艷研究組發(fā)現(xiàn)，Notch受體在內(nèi)吞入神經(jīng)祖細(xì)胞后，由E3泛素連接酶Itch/Su(dx) 介導(dǎo)其多泛素化修飾。高泛素化Notch受體在多囊泡體 (multivesicular bodies; MVBs) 上被分選進(jìn)入ESCRT系統(tǒng)，進(jìn)而在溶酶體被降解。

然而，由于神經(jīng)祖細(xì)胞內(nèi)Notch多泛素化修飾效率過低，部分Notch受體的泛素化水平不足以被ESCRT復(fù)合體識別并分選進(jìn)入降解途徑。Retromer復(fù)合體作為“拆彈專家”，可以及時將這些低泛素化Notch受體“拆除”、運離，并促使它們進(jìn)入下一個泛素化-ESCRT-溶酶體途徑，直至被有效降解。當(dāng)Retromer復(fù)合體功能受損，不能被及時運離的低泛素化Notch受體在多囊泡體內(nèi)急劇積累，并以配體依賴性方式被異位激活，導(dǎo)致神經(jīng)祖細(xì)胞命運逆轉(zhuǎn)，去分化成為過度增殖的神經(jīng)干細(xì)胞，最終引起可移植、侵染性強的神經(jīng)祖細(xì)胞衍生腫瘤的發(fā)生。

這項研究揭示的由Retromer復(fù)合體介導(dǎo)的保護(hù) (safeguard) 機制可能代表了一種普適規(guī)律。通過該機制，潛在有害或有毒的蛋白受體可以被“拆彈部隊”及時拆除并運離，從而避免不良的后果。重要的是，在包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種人類癌癥中均發(fā)現(xiàn)Retromer 組分表達(dá)量的異常降低。因此，該研究也為解析Retromer復(fù)合體失活與多種人類癌癥相關(guān)性的分子機制提供了重要的線索。

原文標(biāo)題：

The retromer complex safeguards against neural progenitor-derived tumorigenesis by regulating Notch receptor trafficking

https://doi.org/10.7554/eLife.38181