深圳子科生物報(bào)道：FAT10是一種小而強(qiáng)大的蛋白質(zhì)，如果它與一個(gè)靶標(biāo)蛋白結(jié)合在一起，就會(huì)釋放出降解這個(gè)蛋白的信號(hào)，因此可以說(shuō)FAT10是降解的標(biāo)記系統(tǒng)。但是這種降解標(biāo)記效率不高，相反其生物競(jìng)爭(zhēng)者：泛素能循環(huán)使用，效率更高。對(duì)于整個(gè)生物系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，F(xiàn)AT10與泛素的并存似乎有些浪費(fèi)。

康斯坦茨大學(xué)和Thurgau生物技術(shù)研究所的研究團(tuán)隊(duì)提出了他們的解答，他們通過(guò)成功分析FAT10的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了FAT10和泛素的重要差別，并指出這將有助于研發(fā)新型的癌癥治療方法。

這一研究成果公布在Nature Communications雜志上。

康斯坦茨大學(xué)免疫學(xué)工作組的負(fù)責(zé)人Marcus Groettrup教授多年來(lái)從事FAT10研究，他們通過(guò)X射線(xiàn)晶體學(xué)和磁共振波譜獲得并分析了FAT10的高分辨率結(jié)構(gòu)。

“我們發(fā)現(xiàn)FAT10的一個(gè)重要機(jī)制，這與泛素完全不同，這種機(jī)制對(duì)于整個(gè)泛素系統(tǒng)來(lái)說(shuō)非常有趣，”Groettrup教授說(shuō)，泛素只具有一個(gè)結(jié)構(gòu)域，F(xiàn)AT10有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域（特殊的蛋白功能）。研究人員發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域是通過(guò)一個(gè)靈活的接頭連接，它們的折疊要比泛素的緊密性小得多。更重要的是，F(xiàn)AT10還有一個(gè)短小的無(wú)序延伸。

FAT10的特殊結(jié)構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn)FAT10蛋白的松散折疊和無(wú)序延伸具有重要的調(diào)控功能，能簡(jiǎn)化靶標(biāo)分子的降解過(guò)程，因此不用像泛素系統(tǒng)一樣，需要上游部分復(fù)雜的底物去折疊過(guò)程，不需要26S蛋白酶體。FAT10可以輕易的解折疊結(jié)構(gòu)域，從而拉開(kāi)附著的靶標(biāo)蛋白，使其降解。

之前的研究表明泛素和FAT10具有完全不同的結(jié)合性質(zhì)。讓研究人員感到吃驚的是，這項(xiàng)研究表明這兩種蛋白實(shí)際上折疊基礎(chǔ)是相同的，但FAT10和泛素的表面完全不同，這決定了它們能與什么蛋白結(jié)合。因此，這兩種標(biāo)記系統(tǒng)具有不同的相互作用伴侶。炎癥組織中主要發(fā)現(xiàn)的是FAT10，“沒(méi)有炎癥，它幾乎就不出現(xiàn)”，Groettrup說(shuō)，他認(rèn)為在這種情況下，標(biāo)記系統(tǒng)與蛋白一起降解是再好不過(guò)了。

另一個(gè)值得注意的是：“在13種不同類(lèi)型的癌癥中，F(xiàn)AT10過(guò)量表達(dá)，這也就是說(shuō)FAT10對(duì)癌細(xì)胞發(fā)展是有利，”Groettrup說(shuō)，比如，如果FAT10結(jié)合上抑制腫瘤生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，實(shí)際上就能降解這些蛋白，促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

因此鑒于這種情況，可以考慮開(kāi)發(fā)一種抗癌藥物，抑制FAT10和靶蛋白結(jié)合。

原文標(biāo)題：

The structure of the ubiquitin-like modifier FAT10 reveals an alternative targeting mechanism for proteasomal degradation
Nature Communications Volume 9, Article number: 3321 (2018)
https://doi.org/10.1038/s41467-018-05776-3