深圳子科生物報(bào)道：丁型肝炎病毒（hepatitis delta virus，HDV）可以說是最具侵略性的人類肝炎病毒，全球至少2000萬患者面臨肝纖維化、肝硬化和肝癌風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)室小鼠對HDV不敏感的事實(shí)阻礙了有效治療策略開發(fā)。

6月27日《Science Translational Medicine》雜志一篇論文描述了Alexander Ploss課題組研發(fā)的可持續(xù)感染HDV的轉(zhuǎn)基因人源化小鼠。

HDV是一種細(xì)小的RNA“衛(wèi)星”病毒，它自己只生產(chǎn)一種蛋白質(zhì)，因此，它需要乙型肝炎病毒（HBV）等其他肝臟病毒為其提供其他蛋白。HDV可感染HBV攜帶患者，或兩種病毒同時(shí)感染患者。目前只能利用抗HBV疫苗預(yù)防，沒有任何抗病毒療法適合治療HDV感染。

HDV和HBV通過結(jié)合肝細(xì)胞表面的NTCP蛋白感染肝臟，而且它們僅識別人類和少數(shù)其他靈長類動(dòng)物的NTCP版本，因此不能感染小鼠等小型哺乳動(dòng)物。很多研究這類肝炎病毒的實(shí)驗(yàn)室都面臨無動(dòng)物模型可用的困境。于是，一些研究人員嘗試先將人類肝臟細(xì)胞移植到免疫受損小鼠體內(nèi)，然后再感染病毒，但這種模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致性很差，而且既昂貴又費(fèi)時(shí)。

Ploss和他的研究生Benjamin Winer等人領(lǐng)導(dǎo)的研究小組采用了不同的策略。他們在小鼠肝細(xì)胞中表達(dá)人源NTCP蛋白。在這些小鼠中，HBV進(jìn)入肝細(xì)胞后不能復(fù)制但可以為HDV傳播提供所需蛋白。表達(dá)人源NTCP和全套HBV基因組的基因工程小鼠可以讓HDV建立長達(dá)14天的持續(xù)感染。

“據(jù)我們所知，這是全球首個(gè)HDV遺傳易感性小鼠模型，該模型能夠重現(xiàn)HDV感染的全部生命周期，”Ploss說。

在HDV造成肝損傷之前，小鼠通過抗病毒干擾素和各種白細(xì)胞（NK細(xì)胞和T細(xì)胞等）介導(dǎo)的免疫反應(yīng)就能清除HDV。理論上，表達(dá)人源NTCP和HBV基因組的小鼠在缺乏功能性B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞的情況下可持續(xù)感染HDV 2個(gè)月或更長時(shí)間。

Ploss和同事目前正在免疫缺陷小鼠身上測試兩種抗HDV感染藥物。兩種藥物單獨(dú)或聯(lián)合使用都可以抑制免疫低下小鼠體內(nèi)HDV水平，但是藥物不能完全清除病毒，停止治療，病毒水平在幾周內(nèi)就會(huì)再次上升。

“這與最近報(bào)道的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)基本一致，表明我們的模型適合用于臨床前抗病毒藥物檢測，”Winer說。

“我們的模型便于遺傳操作而且穩(wěn)定性強(qiáng)，適合快速篩選潛在治療方法，”Ploss補(bǔ)充。

乙型肝炎基金會(huì)主席Timothy M. Block（未參與本研究）評價(jià)：這些系統(tǒng)應(yīng)該能提供一種實(shí)用經(jīng)濟(jì)的工具……我強(qiáng)調(diào)，科學(xué)研究，比如藥物研發(fā)領(lǐng)域的新方法，幾乎和新藥本身同等重要。

原文檢索：Preclinical assessment of antiviral combination therapy in a genetically humanized mouse model for hepatitis delta virus infection