深圳子科生物報道：2018 年 6 月 21 日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨課題組在國際知名期刊《Journal of Experimental Medicine》在線發(fā)表題為“Trim33 mediates the pro-inflammatory function of Th17 cells”的研究論文。該論文揭示了 TGF-β通過 Trim33 調(diào)控 Th17 細(xì)胞的分化發(fā)育和促炎功能，并闡明了其作用機制，從而為 Th17 細(xì)胞相關(guān)的免疫疾病治療提供了新思路。

TGF-β分別通過 Trim33 和 Smad4 調(diào)控 T 細(xì)胞的促炎和抗炎功能

Th17 細(xì)胞是一種與多種自身性免疫疾病的發(fā)生密切相關(guān)的促炎性細(xì)胞。董晨課題組自 2005 年發(fā)現(xiàn)并鑒定 Th17 細(xì)胞之后，在該領(lǐng)域持續(xù)發(fā)表了一系列工作。TGF-β和 IL- 6 共同誘導(dǎo)了 Th17 細(xì)胞的發(fā)育, 但是 TGF-β卻調(diào)控抗炎的表達 Foxp3 的調(diào)節(jié)性 T (Treg) 細(xì)胞的分化。經(jīng)典的 TGF-β通路由 Smad 家族蛋白介導(dǎo)，然而在 Th17 細(xì)胞發(fā)育中 TGF-β的調(diào)控機理則并不是很清楚。董晨實驗室過去和馮新華實驗室合作, 發(fā)現(xiàn) Smad2/3/ 4 共同介導(dǎo) Foxp3 的表達, 而只有 Smad2 調(diào)控 Th17 分化。Trim33 是轉(zhuǎn)錄因子中介子家族（Transcription intermediary factor 1）的一員，近年的研究發(fā)現(xiàn)它參與調(diào)控 TGF-β信號通路，但對它在免疫系統(tǒng)中的功能則尚缺乏了解。此外，Th17 細(xì)胞根據(jù)功能的不同被分為致病性和非致病性 Th17 細(xì)胞兩種狀態(tài)，而 IL-10 的分泌與否是二者的重要區(qū)分標(biāo)志。

董晨課題組發(fā)現(xiàn) Trim33 缺失的 T 細(xì)胞向 Th17 細(xì)胞分化的能力受損，促炎的 IL-17 表達降低，而抗炎的 IL-10 分泌升高，說明 Trim33 調(diào)控了 Th17 細(xì)胞的促炎功能。在體內(nèi)，Trim33fl/flCD4cre 小鼠的自身性免疫疾病 EAE 減輕，中樞系統(tǒng)浸潤的 Th17 細(xì)胞減少。盡管 Th17 和 iTreg 細(xì)胞的分化發(fā)育都需要 TGF-β的誘導(dǎo)，然而 Trim33 的敲除卻不影響 iTreg 細(xì)胞的分化。與之相對的是，TGF-β通路的 co-Smad 蛋白 Smad4 則調(diào)控 iTreg 的分化，不影響 Th17 細(xì)胞的分化和 IL-17 的分泌。此外，Smad4 缺失的 Th17 細(xì)胞 IL-10 下降，說明在 T 細(xì)胞分化過程中，TGF-β分別通過 Trim33 和 Smad4 發(fā)揮著促炎和抗炎兩種相反的作用。

通過進一步在基因組水平上的研究，董晨課題組還發(fā)現(xiàn) Trim33 能夠直接結(jié)合 Il17、Il10 的調(diào)控區(qū)域，影響其位點的組蛋白修飾，并且它在靶基因上的結(jié)合依賴于 Smad2。Trim33 還能作為泛素化的 E3 連接酶，降解 Smad4 蛋白，進一步抑制 Il10 的表達，促進 Th17 細(xì)胞的致病性功能。另一方面，Trim33 能分別和 Smad2、RORγt 結(jié)合形成復(fù)合物，共同調(diào)控下游基因的表達。因此，Trim33 通過不同的機制多方位調(diào)控了 Il17、Il10 的表達和 Th17 的促炎功能。

生命中心 PI 董晨為該研究的通訊作者，董晨課題組前博士后、 現(xiàn)就任日本九州大學(xué)助理教授的 Shinya Takara 是該文的第一作者，清華大學(xué)研究生江雨是第二作者, 其他合作者包括來自美國 MD Anderson 癌癥中心、西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所等的研究人員。該研究進行過程中曾受到國家自然科學(xué)基金、科技部項目、北京市重點實驗室和美國國家衛(wèi)生研究院的共同資助。