黃芩苷通過(guò)“打開(kāi)”CPT1A，讓更多的脂肪進(jìn)入線粒體燃燒 

深圳子科生物報(bào)道：北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、北大-清華生命聯(lián)合中心的研究人員以長(zhǎng)文形式發(fā)表了題為“Chemoproteomics reveals baicalin activates hepatic CPT1 to ameliorate diet-induced obesity and hepatic steatosis”的研究論文，利用定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)揭示傳統(tǒng)中藥活性分子黃芩苷治療肥胖、脂肪肝及其相關(guān)代謝疾病的分子機(jī)制。

這一研究成果公布在PNAS雜志上，北京大學(xué)王初教授為通訊作者，戴建業(yè)博士為本文的第一作者。

相對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥凝聚著中華民族幾千年的健康養(yǎng)生理念及其實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在很多慢性疾病的治療中具有較明顯的優(yōu)勢(shì)。盡管中醫(yī)藥的確切療效越來(lái)越被國(guó)際社會(huì)所認(rèn)同，但在分子層面對(duì)其藥效機(jī)制的創(chuàng)新研究卻相對(duì)薄弱。在中醫(yī)藥現(xiàn)代化的大背景下，王初課題組開(kāi)發(fā)了一系列基于生物質(zhì)譜的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，以期為中藥藥效機(jī)制的深入研究提供新的思路。

現(xiàn)今全球約三分之一成年人體重超標(biāo)，與之相伴隨的是較高的與肥胖相關(guān)的代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)，包括非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病和心血管疾病等。雖然肥胖的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但是脂質(zhì)積聚被認(rèn)為是罪魁禍?zhǔn)?。因此，減少脂質(zhì)積聚可能是改善肥胖癥和相關(guān)代謝紊亂的有效解決方案。黃芩是一種被廣泛使用的中藥材，現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)其具有抗脂、抗炎以及抗癌等活性，特別是其最主要的活性成分黃芩苷被報(bào)道可以改善肥胖及其相關(guān)的代謝性疾病，然而其作用機(jī)制并不清楚。

中藥黃芩

王初課題組及其合作者針對(duì)這一重要科學(xué)問(wèn)題，通過(guò)對(duì)黃芩苷分子進(jìn)行化學(xué)衍生化從而獲得了與天然黃芩苷具有相似生物活性的光交聯(lián)分子探針，并利用定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)來(lái)尋找黃芩苷在細(xì)胞內(nèi)的直接藥效靶點(diǎn)。

基于黃芩苷探針的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)流程

他們發(fā)現(xiàn)與黃芩苷相互作用的靶標(biāo)蛋白在脂肪代謝通路中高度富集，尤其線粒體脂肪酸β-氧化的限速酶CPT1A（Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform）引起了他們的格外關(guān)注。通過(guò)RNA干擾敲低CPTA的表達(dá)水平后，細(xì)胞喪失了對(duì)黃芩苷降脂活性的響應(yīng)，暗示這個(gè)蛋白是黃芩苷作用機(jī)制通路中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白。接下來(lái)，他們通過(guò)定量小分子質(zhì)譜建立了CPT1A的酶活檢測(cè)體系，結(jié)果驚奇地發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以明顯激活CPT1A的活性，從而加速脂肪酸降解的過(guò)程。

黃芩苷可以直接激活CPT1A的活性

為了進(jìn)一步確認(rèn)黃芩苷與CPT1A的直接相互作用，他們利用計(jì)算機(jī)輔助的分子對(duì)接技術(shù)預(yù)測(cè)了黃芩苷-CPT1A復(fù)合物的模型，并通過(guò)對(duì)結(jié)合口袋位點(diǎn)的關(guān)鍵殘基進(jìn)行突變進(jìn)一步確認(rèn)了黃芩苷的確是CPT1A別構(gòu)激活劑。

基于分子對(duì)接技術(shù)預(yù)測(cè)的黃芩苷-CPT1A復(fù)合物模型

最后，他們?cè)趧?dòng)物水平上證明了黃芩苷不僅有明顯的降脂活性，而且可以有效減輕高脂飲食引起的肥胖和一系列代謝綜合征問(wèn)題，更為關(guān)鍵的是這些效應(yīng)是依賴(lài)于黃芩苷與CPT1A的直接相互作用實(shí)現(xiàn)的。

這項(xiàng)研究以威脅人類(lèi)健康的肥胖及其相關(guān)的代謝性疾病為背景，利用先進(jìn)的定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了中藥活性分子黃芩苷降脂作用的直接作用靶點(diǎn)CPT1A，從而精細(xì)闡述了中藥活性分子黃芩苷治療肥胖及其相關(guān)代謝疾病的分子機(jī)制。該工作為深入研究中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供了新的思路，同時(shí)也裨益中醫(yī)藥走向科學(xué)的進(jìn)程。

原文標(biāo)題：

Chemoproteomics reveals baicalin activates hepatic CPT1 to ameliorate diet-induced obesity and hepatic steatosis