深圳子科生物報(bào)道：

來(lái)自深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究人員發(fā)表了題為“Destabilizationof linker histone H1.2 is essential for ATM activation and DNA damage repair”的文章，揭示了連接組蛋白H1.2調(diào)節(jié)DNA損傷應(yīng)答與修復(fù)核心激酶ATM活性的分子機(jī)制。該報(bào)道首次發(fā)現(xiàn)組蛋白H1的染色質(zhì)脫離和特異性降解過(guò)程，并將這一過(guò)程與ATM激活和DNA損傷修復(fù)相關(guān)聯(lián)，從而闡明了DNA損傷誘導(dǎo)ATM激活的新機(jī)制。

這一研究成果公布在Cell Research雜志上，由深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部朱衛(wèi)國(guó)教授課題組完成，第一作者為李治明和李瑩璐。

機(jī)體細(xì)胞在內(nèi)外源各種刺激的影響下，時(shí)刻都會(huì)產(chǎn)生大量DNA損傷。根據(jù)DNA損傷部位、類型和嚴(yán)重程度等的不同，細(xì)胞啟動(dòng)不同的應(yīng)答與修復(fù)機(jī)制，從而維持遺傳物質(zhì)完整性和基因組穩(wěn)定性。一旦DNA損傷不能適時(shí)正確地修復(fù)，將會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)一系列的功能紊亂，嚴(yán)重時(shí)則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的癌變與凋亡。

核小體作為構(gòu)成真核細(xì)胞染色質(zhì)的最基本單位，由形成八聚體的核心組蛋白(H2A，H2B，H3，H4)和DNA組成。連接組蛋白H1，作為核小體間的結(jié)構(gòu)性蛋白，主要參與染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的維持與穩(wěn)定。核心組蛋白及其修飾已被大量報(bào)道參與DNA損傷應(yīng)答與修復(fù)過(guò)程，但連接組蛋白H1是否，以及如何參與這一過(guò)程仍需要進(jìn)一步研究。

在這篇文章中，研究人員采用了基因編輯技術(shù)，將H1的幾個(gè)變體在腫瘤細(xì)胞中分別進(jìn)行敲除，以此出發(fā)去探討H1在DNA損傷修復(fù)以及調(diào)節(jié)ATM激活中的作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，連接組蛋白H1的變體H1.2可以特異性地抑制ATM的活性，而其他變體，如H1.3和H1.4則沒(méi)有這樣的作用。H1.2可以直接與ATM相互作用，干擾ATM與底物和MRN(MRE11-RAD50-NBS1)復(fù)合物的結(jié)合，從而抑制ATM的激活與招募。在DNA雙鏈斷裂損傷時(shí)，H1.2快速?gòu)娜旧|(zhì)損傷位點(diǎn)脫落，并進(jìn)一步被蛋白酶體降解。H1.2的這一快速染色質(zhì)脫離過(guò)程受到PARP1介導(dǎo)的多聚ADP核糖基化修飾調(diào)節(jié)。

研究人員進(jìn)一步的位點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)鑒定出這一修飾位點(diǎn)主要發(fā)生在H1.2羧基端的188位絲氨酸上。而將PARP1抑制或敲除，或?qū)1.2的絲氨酸188位進(jìn)行突變，都會(huì)抑制H1.2從染色質(zhì)上脫離，進(jìn)而抑制ATM的激活，并引起腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力和生存能力下降。

此外，該報(bào)道還發(fā)現(xiàn)氯化鈉和組蛋白去乙?；敢种苿┑确荄NA損傷刺激也能激活A(yù)TM，同時(shí)伴隨著H1.2的特異性降解，提示H1.2對(duì)于ATM激活的調(diào)控具有更廣泛的意義。