深圳子科生物報道：來自香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院的夏銀教授課題組近期在PNAS和Kidney International發(fā)表文章，報道調(diào)節(jié)腎臟損傷過程中細(xì)胞程序性壞死（necroptosis）和凋亡（apoptosis）的新基因、新機制。

發(fā)表在PNAS上的文章題為“RGMb protects against acute kidney injury by inhibiting tubular cell necroptosis via an MLKL-dependent mechanism”。該研究通過利用腎小管上皮細(xì)胞特異性敲除RGMb小鼠（cKO）構(gòu)建腎臟缺血再灌注（IRI）模型和腎結(jié)石模型，揭示了近曲小管細(xì)胞程序性壞死在腎臟損傷中的重要作用，同時首次證實 RGMb通過抑制MLKL與細(xì)胞膜的結(jié)合而發(fā)揮保護(hù)作用。這一研究發(fā)表在2月13日的PNAS雜志上，文章的第一作者為劉文靜博士（現(xiàn)在云南大學(xué)醫(yī)學(xué)院任教）和博士研究生陳彬彬；通訊作者為香港中文大學(xué)夏銀教授。 

  程序性細(xì)胞壞死是最近幾年細(xì)胞死亡領(lǐng)域的研究熱點，越來越多的實驗證據(jù)表明這種高度受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式與腦缺血損傷、腎臟缺血損傷等疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。在腎臟IRI模型中，necroptosis被證明對腎臟損傷有著重要作用。體外細(xì)胞實驗表明腎小管細(xì)胞會出現(xiàn)necroptosis, 但是在機體的腎臟缺血再灌注損傷中，腎小管細(xì)胞是否發(fā)生necroptosis仍屬未知。

  在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)腎臟IRI或腎結(jié)石誘導(dǎo)MLKL在近曲小管細(xì)胞的頂端膜表達(dá)；necroptosis抑制劑（Necrostatin-1 或GSK′963）處理可以降低MLKL在近曲小管頂端膜的表達(dá)、減輕腎臟損傷、改善腎功能，從而初步證明了腎小管細(xì)胞程序性壞死在腎臟缺血再灌注損傷中的重要作用。

排斥導(dǎo)向分子家族的一員。現(xiàn)有研究表明RGM成員是BMP的輔助受體，在BMP信號通路調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。夏銀教授研究團隊之前研究發(fā)現(xiàn)RGMb在近曲小管、髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管和集合管中表達(dá)。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) RGMb cKO小鼠在經(jīng)受腎臟IRI或者腎結(jié)石后顯示出比野生型（WT）小鼠更嚴(yán)重的腎臟損傷，同時MLKL在近曲小管頂端膜有著更高的表達(dá)；對WT和cKO小鼠進(jìn)行Necrostatin-1 or GSK′963處理后，腎臟損傷以及MLKL在近曲小管頂端膜的表達(dá)均降低。體外細(xì)胞實驗顯示RGMb通過抑制MLKL與細(xì)胞膜的結(jié)合進(jìn)而抑制細(xì)胞程序性壞死。

   綜合以上結(jié)果，該文章證實在腎臟缺血再灌注或腎結(jié)石損傷中，RGMb通過抑制MLKL在細(xì)胞膜中的表達(dá)來起到保護(hù)作用，這對了解腎臟損傷的發(fā)病機理以及相關(guān)疾病的治療具有重要意義。目前研究人員正在研究RGMb影響細(xì)胞膜上MLKL表達(dá)的機制，以期尋找到適合臨床治療的藥物靶點。

   在線發(fā)表在Kidney International的文章題為“Lethal (3) malignant brain tumor like 2 (L3MBTL2) protein protects against kidney injury by inhibiting the DNA damage–p53–apoptosis pathway in renal tubular cells”。該文章通過腎小管細(xì)胞特異性敲除，首次發(fā)現(xiàn)了致死性惡性腦腫瘤樣蛋白2 （L3MBTL2）對腎臟功能起著重要的保護(hù)作用。文章的第一作者為黃卉卉博士（現(xiàn)為哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院博士后）；通訊作者為香港中文大學(xué)夏銀教授和南京大學(xué)秦進(jìn)中教授。

   DNA損傷可引起腎小管上皮細(xì)胞死亡及腎臟損傷，但其調(diào)控機理尚不完全清楚。L3MBTL2是一個新的多梳蛋白，現(xiàn)有研究表明該蛋白通過參與PRC1.6復(fù)合物來抑制基因表達(dá)，同時可能也參與染色質(zhì)的構(gòu)像調(diào)節(jié)，但L3MBTL2的生物學(xué)功能還缺乏研究。該文章發(fā)現(xiàn)腎小管特異性敲除L3mbtl2后，小鼠腎臟更易受到損傷。在進(jìn)一步機制研究過程中，發(fā)現(xiàn)L3MBTL2蛋白通過逐級抑制DNA損傷、p53蛋白活性、細(xì)胞凋亡， 起到保護(hù)腎臟功能的作用。

  更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)p53 抑制劑可以明顯減輕由L3MBTL2基因缺失引起的腎臟損傷。同時，染色質(zhì)的松緊程度與DNA的損傷有著密切的關(guān)系。作者發(fā)現(xiàn)L3MBTL2對于染色質(zhì)的松緊程度有著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。 此研究首次闡明了L3MBTL2通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)松緊程度從而調(diào)節(jié)DNA損傷-p53-細(xì)胞凋亡信號通路，以達(dá)到減輕腎損傷、保護(hù)腎臟功能的作用。

作者簡介：

夏銀教授于2002年在澳大利亞新英格蘭大學(xué)獲得生理學(xué)博士學(xué)位，后在哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院做博士后及講師。夏銀教授現(xiàn)任職于香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院，同時他也是香港中文大學(xué)深圳研究院的研究員、博士生導(dǎo)師。迄今為止，夏銀教授已發(fā)表SCI論文43篇，單篇影響因子>10的6篇。


原文標(biāo)題：

1. RGMb protects against acute kidney injury by inhibiting tubular cell necroptosis via an MLKL-dependent mechanism

2. Lethal (3) malignant brain tumor like 2 (L3MBTL2) protein protects against kidney injury by inhibiting the DNA damage–p53–apoptosis pathway in renal tubular cells