深圳子科生物報道：Hedgehog（Hh）信號通路調(diào)控細胞的增殖、分化和組織形成等過程，在胚胎發(fā)育中起著關(guān)鍵性的作用。在成體組織中，Hh信號通路的活化對干細胞調(diào)控、組織損傷修復(fù)、腫瘤的發(fā)生等方面也有著重要的功能。GLI1作為Hh信號通路的轉(zhuǎn)錄因子及靶基因，其異常地活化會導(dǎo)致許多常見腫瘤的發(fā)生，如基底細胞癌和髓母細胞瘤。因此找到調(diào)控GLI1乃至整條信號通路的關(guān)鍵蛋白對相關(guān)腫瘤的臨床治療具有十分重要的理論指導(dǎo)意義。

在一項最新研究中，研究人員找到了FGF分子抑制Hedgehog信號通路中的關(guān)鍵性蛋白激酶MEKK2和MEKK3，并進一步闡釋了抑制機理。

這一研究成果公布在Oncogene雜志上。

此前有研究表明在神經(jīng)元前體細胞和神經(jīng)腫瘤細胞中，F(xiàn)GF信號分子能抑制Hh信號通路，但具體原理卻并未闡明，因而研究FGF分子介導(dǎo)的Hh通路抑制中的關(guān)鍵蛋白并揭示其機制尤為重要。

在最新研究中，研究人員通過對多個激酶的篩選分析，找到了能被FGF2激活的蛋白激酶MEKK2和MEKK3，這兩個同源激酶能大幅抑制GLI1的轉(zhuǎn)錄活性。

 FGF2通過受體激活下游蛋白激酶MEKK2/3，活化的MEKK2/3在細胞質(zhì)與GLI1相互作用并磷酸化GLI1，進而使得GLI1與SUFU結(jié)合增多，蛋白穩(wěn)定性降低和與DNA結(jié)合能力減弱，最終抑制Hh信號通路。

研究人員進一步研究發(fā)現(xiàn)，MEKK2/3與GLI1相互作用并直接磷酸化GLI1的多個位點，促進GLI1與SUFU相互結(jié)合，使其滯留于胞質(zhì)進而抑制GLI1的功能。在SUFU敲低的細胞中，盡管絕大多數(shù)的GLI1定位于細胞核，MEKK2/3通過磷酸化GLI1，降低了GLI1與DNA基序的結(jié)合能力，使其轉(zhuǎn)錄活性受阻。

與此同時，被MEKK2/3磷酸化的GLI1蛋白穩(wěn)定性降低。功能上，在髓母瘤細胞（Daoy）中過表達MEKK2/3，其生長受到抑制，皮下成瘤的體積減小。另外，在Daoy細胞中敲除MEKK2/3，可以阻止FGF2對髓母瘤細胞生長的抑制。

這項研究揭示了FGF2通過MEKK2/3對Hh信號通路進行抑制，并闡明了其中分子機理，為依賴于Hh信號通路的腫瘤治療提供了全新的理論基礎(chǔ)。