子科生物報道：根據(jù)今天發(fā)表在《自然》雜志上的一項關(guān)于人類蛋白質(zhì)變異的大規(guī)模研究，大多數(shù)通過將一種氨基酸替換為另一種氨基酸而導(dǎo)致疾病的突變，都是通過使蛋白質(zhì)不那么穩(wěn)定來實現(xiàn)的。不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)更容易錯誤折疊和降解，導(dǎo)致它們停止工作或在細(xì)胞內(nèi)積聚有害的數(shù)量。

這項工作有助于解釋為什么人類基因組的微小變化，也被稱為錯義突變，會在分子水平上引起疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)不穩(wěn)定是遺傳性白內(nèi)障形成的主要驅(qū)動因素之一，也會導(dǎo)致不同類型的神經(jīng)、發(fā)育和肌肉萎縮疾病。

巴塞羅那基因組調(diào)控中心（CRG）和深圳華大基因（BGI）的研究人員研究了621種眾所周知的致病錯義突變。這些突變中有五分之三（61%）導(dǎo)致可檢測到的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性下降。

這項研究更密切地關(guān)注了一些致病突變。例如，- γ晶體蛋白是維持人眼晶狀體清晰度所必需的蛋白質(zhì)家族。他們發(fā)現(xiàn)72%（18個中有13個）與白內(nèi)障形成有關(guān)的突變會破壞晶體蛋白的穩(wěn)定性，使蛋白質(zhì)更容易聚集在一起，在晶狀體中形成不透明的區(qū)域。

該研究還直接將蛋白質(zhì)不穩(wěn)定與減少性肌病的發(fā)展聯(lián)系起來，減少性肌病是一種罕見的疾病，會導(dǎo)致肌肉無力和消瘦，以及強直性瞼球-外胚層缺陷-裂（AEC）綜合征，一種以腭裂和其他發(fā)育癥狀為特征的疾病。

然而，一些致病突變并沒有破壞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定，并闡明了起作用的其他分子機制。

Rett綜合征是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知和身體損傷。它是由MECP2基因突變引起的，MECP2基因產(chǎn)生一種負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)大腦基因表達(dá)的蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，MECP2的許多突變并不會破壞這種蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，而是在影響MECP2與DNA結(jié)合以調(diào)節(jié)其他基因的區(qū)域發(fā)現(xiàn)的。這種功能的喪失可能會擾亂大腦的發(fā)育和功能。

“我們以前所未有的規(guī)模揭示了突變是如何在分子水平上引起疾病的，”該研究的第一作者、巴塞羅那基因組調(diào)控中心（CRG）的Antoni Beltran博士說。“通過區(qū)分突變是破壞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定，還是在不影響穩(wěn)定性的情況下改變其功能，我們可以制定更精確的治療策略。這可能意味著開發(fā)穩(wěn)定蛋白質(zhì)的藥物與開發(fā)抑制有害活動的藥物之間的區(qū)別。這是邁向個性化醫(yī)療的重要一步?！?/p>

研究還發(fā)現(xiàn)，突變導(dǎo)致疾病的方式通常與疾病是隱性的還是顯性的有關(guān)。顯性遺傳病發(fā)生時，一個突變基因的一個拷貝足以導(dǎo)致疾病，即使另一個拷貝是正常的；隱性遺傳病發(fā)生時，一個人從父母那里繼承了兩個突變基因拷貝。

引起隱性疾病的突變更有可能使蛋白質(zhì)不穩(wěn)定，而引起顯性疾病的突變通常會影響蛋白質(zhì)功能的其他方面，例如與DNA或其他蛋白質(zhì)的相互作用，而不僅僅是穩(wěn)定性。

例如，該研究發(fā)現(xiàn)，對眼睛功能很重要的CRX蛋白的隱性突變會顯著破壞該蛋白的穩(wěn)定性，這可能會導(dǎo)致遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，因為缺乏穩(wěn)定的功能性蛋白質(zhì)會損害正常視力。然而，兩種不同類型的顯性突變意味著蛋白質(zhì)保持穩(wěn)定，但功能不正常，導(dǎo)致視網(wǎng)膜疾病，即使蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)完好無損。

這些發(fā)現(xiàn)之所以成為可能，要歸功于人類結(jié)構(gòu)域組1的創(chuàng)建，這是一個巨大的蛋白質(zhì)變體庫。該目錄包括522個人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的50多萬個突變，這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域決定了蛋白質(zhì)的功能。這是迄今為止最大的人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域變異目錄。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域是特定的區(qū)域，它可以折疊成一個穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，并獨立于蛋白質(zhì)的其余部分執(zhí)行工作。人類結(jié)構(gòu)域組1是通過系統(tǒng)地將這些結(jié)構(gòu)域中的每個氨基酸改變?yōu)槠渌锌赡艿陌被岫a(chǎn)生的，從而創(chuàng)建了所有可能突變的目錄。

這些突變對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響是通過將突變的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域引入酵母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。轉(zhuǎn)化后的酵母只能產(chǎn)生一種突變的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，培養(yǎng)物在試管中生長，條件是將蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性與酵母的生長聯(lián)系起來。如果突變蛋白是穩(wěn)定的，酵母細(xì)胞就會生長得很好。如果蛋白質(zhì)不穩(wěn)定，酵母細(xì)胞的生長就會很差。

利用一種特殊技術(shù)，研究人員確保只有產(chǎn)生穩(wěn)定蛋白質(zhì)的酵母細(xì)胞才能存活和繁殖。通過比較酵母生長前后每個突變的頻率，他們確定了哪些突變導(dǎo)致了穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，哪些導(dǎo)致了不穩(wěn)定。

盡管人類域組1比以前的蛋白質(zhì)變異文庫大4.5倍，但它仍然只覆蓋了2.5%的已知人類蛋白質(zhì)。隨著研究人員增加目錄的規(guī)模，致病突變對蛋白質(zhì)不穩(wěn)定性的確切貢獻(xiàn)將變得越來越清楚。

與此同時，研究人員可以利用522個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的信息推斷出相似的蛋白質(zhì)。這是因為突變通常對結(jié)構(gòu)或功能相關(guān)的蛋白質(zhì)有類似的影響。通過分析一組不同的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，研究人員發(fā)現(xiàn)了突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì)穩(wěn)定性的模式，這些模式在相關(guān)蛋白質(zhì)中是一致的。

“從本質(zhì)上講，這意味著來自一個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的數(shù)據(jù)可以幫助預(yù)測突變?nèi)绾斡绊懲患易寤蚓哂邢嗨平Y(jié)構(gòu)的其他蛋白質(zhì)。來自這522個結(jié)構(gòu)域的‘規(guī)則’足以幫助我們對目錄中更多的蛋白質(zhì)做出有根據(jù)的預(yù)測，”ICREA研究教授Ben Lehner解釋說，他是該研究的通訊作者，同時在基因組調(diào)控中心和威康桑格研究所工作。

這項研究有局限性。研究人員對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了分離檢測，而不是對全長蛋白進(jìn)行檢測。在生物體中，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的其他部分以及細(xì)胞中的其他分子相互作用。這項研究可能無法完全捕捉到突變?nèi)绾斡绊懭祟惣?xì)胞內(nèi)自然棲息地的蛋白質(zhì)。研究人員計劃通過研究更長的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的突變來克服這個問題，并最終研究全長蛋白質(zhì)。

“最終，我們希望繪制出每種可能突變對每種人類蛋白質(zhì)的影響。這是一項雄心勃勃的努力，可以改變精準(zhǔn)醫(yī)療，”Lehner博士總結(jié)道。