來自Hubrecht研究所Bakkers小組的研究人員利用斑馬魚的一種蛋白質(zhì)成功地修復(fù)了受損的小鼠心臟。他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)Hmga1在斑馬魚的心臟再生中起著關(guān)鍵作用。在小鼠身上，這種蛋白質(zhì)能夠通過激活休眠的修復(fù)基因來恢復(fù)心臟，而不會產(chǎn)生副作用，比如心臟增大。這項(xiàng)研究由荷蘭心臟基金會和哈特金德基金會支持，標(biāo)志著再生療法預(yù)防心力衰竭的重要一步。研究結(jié)果發(fā)表在2025年1月2日的《自然心血管研究》雜志上。

心臟病發(fā)作后，人類的心臟會失去數(shù)百萬個(gè)不能再生的肌肉細(xì)胞。這通常會導(dǎo)致心力衰竭，心臟很難有效地泵血。與人類不同，斑馬魚會長出新的心肌細(xì)胞：它們具有再生能力。當(dāng)斑馬魚的心臟受損時(shí)，它可以在60天內(nèi)完全恢復(fù)其功能?！拔覀儾幻靼诪槭裁从行┪锓N在受傷后可以再生心臟，而另一些卻不能，”該研究的負(fù)責(zé)人杰倫·巴克解釋說?！巴ㄟ^研究斑馬魚并將其與其他物種進(jìn)行比較，我們可以揭示心臟再生的機(jī)制。這可能最終導(dǎo)致預(yù)防人類心力衰竭的療法?！?/p>

修復(fù)損傷的蛋白質(zhì)

研究小組在斑馬魚體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種能夠修復(fù)心臟的蛋白質(zhì)?！拔覀儽容^了斑馬魚的心臟和老鼠的心臟，老鼠的心臟和人類的心臟一樣，不能再生，”該研究的第一作者丹尼斯·德·巴克說。他解釋說：“我們觀察了心臟受損和健康部位的基因活動?！薄拔覀兊难芯拷Y(jié)果表明，Hmga1蛋白的基因在斑馬魚的心臟再生過程中是活躍的，但在老鼠身上卻沒有。這表明Hmga1在心臟修復(fù)中起著關(guān)鍵作用?！蓖ǔ?，Hmga1蛋白在細(xì)胞需要大量生長的胚胎發(fā)育過程中很重要。然而，在成年細(xì)胞中，這種蛋白質(zhì)的基因被關(guān)閉了。

清除“路障”

研究人員調(diào)查了Hmga1蛋白的工作原理?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)Hmga1消除了染色質(zhì)上的分子‘路障’，”共同第一作者瑪拉·鮑曼解釋說。染色質(zhì)是包裹DNA的結(jié)構(gòu)。當(dāng)它被緊密包裹時(shí)，基因是不活躍的。當(dāng)它打開時(shí)，基因可以再次活躍起來。她補(bǔ)充說：“可以說，Hmga1清除了障礙，讓休眠基因重新發(fā)揮作用。”

從魚類到哺乳動物

為了測試這種蛋白質(zhì)是否在哺乳動物中起類似的作用，研究人員將其局部應(yīng)用于受損的老鼠心臟?！敖Y(jié)果是顯著的：Hmga1蛋白刺激心肌細(xì)胞分裂和生長，顯著改善心臟功能，”Bakkers說。令人驚訝的是，細(xì)胞分裂只發(fā)生在受損的區(qū)域——正是需要修復(fù)的地方?！皼]有副作用，比如過度生長或心臟增大。我們也沒有在健康的心臟組織中看到任何細(xì)胞分裂?！斑@表明損傷本身發(fā)出了一個(gè)信號來激活這個(gè)過程。”

研究小組隨后比較了斑馬魚、老鼠和人類Hmga1基因的活性。在人類心臟中，和成年老鼠一樣，心臟病發(fā)作后不會產(chǎn)生Hmga1蛋白。然而，Hmga1基因存在于人類中，并在胚胎發(fā)育期間活躍。Bakkers解釋說：“這為基因療法提供了基礎(chǔ)，可以釋放人類心臟的再生潛力?！?span style="letter-spacing: 1.8px;">接下來是什么?

這些發(fā)現(xiàn)為安全、有針對性的再生療法打開了大門，但仍有許多工作要做。Bakkers說：“我們需要進(jìn)一步完善和測試這種療法，然后才能將其帶入臨床。”“下一步是測試這種蛋白質(zhì)是否也對培養(yǎng)的人類心肌細(xì)胞起作用。我們正在與UMC烏得勒支合作，在2025年，峰會項(xiàng)目（DRIVE-RM）將開始進(jìn)一步探索心臟再生。”

合作之心

這項(xiàng)研究匯集了來自Hubrecht研究所和其他機(jī)構(gòu)的科學(xué)家。它是作為外展聯(lián)盟的一部分進(jìn)行的，由荷蘭心臟基金會和哈特金德基金會資助。外展聯(lián)盟是研究機(jī)構(gòu)和所有參與治療荷蘭先天性心臟缺陷患者的學(xué)術(shù)醫(yī)院之間的合作。鮑曼說：“通常情況下，我們的團(tuán)隊(duì)只關(guān)注斑馬魚。”“但為了了解我們的發(fā)現(xiàn)如何應(yīng)用于哺乳動物，我們與Van Rooij小組和Christoffels小組（阿姆斯特丹UMC）合作，他們是老鼠研究方面的專家。多虧了Hubrecht研究所的單細(xì)胞核心，我們能夠在詳細(xì)水平上研究心臟再生?！?/p>

“我們非常幸運(yùn)能夠建立這些合作?！薄八刮覀兡軌?qū)l(fā)現(xiàn)從斑馬魚轉(zhuǎn)化為小鼠，并希望最終轉(zhuǎn)化為人類。”我們從斑馬魚身上學(xué)到很多東西，以及它非凡的心臟再生能力?！?/p>