?子科生物報道：近年來，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在血液腫瘤治療中取得了顯著成效，但在實(shí)體瘤治療中卻面臨巨大挑戰(zhàn)。腫瘤免疫抑制性微環(huán)境是導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞治療效果欠佳的主要原因。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是腫瘤免疫抑制性微環(huán)境中的重要調(diào)控因子，TGF-β通過多種機(jī)制負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，從而降低機(jī)體的抗腫瘤免疫與腫瘤免疫監(jiān)視功能。

2024年12月13日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄧宏魁課題組與白云課題組合作在《Molecular therapy》上在線發(fā)表了題為“Potentiating CAR-T-cell function in the immunosuppressive tumor microenvironment by inverting the TGF-β signal”的研究論文，展示了一種新型反轉(zhuǎn)細(xì)胞因子受體（ICR）修飾的CAR-T細(xì)胞策略。相較于傳統(tǒng)阻斷TGF-β的方法，新型反轉(zhuǎn)細(xì)胞因子受體TB15將腫瘤免疫抑制性微環(huán)境中的抑制性信號轉(zhuǎn)化為促進(jìn)CAR-T擴(kuò)增的細(xì)胞因子正向信號，賦予了CAR-T細(xì)胞更強(qiáng)的抗腫瘤功能。

該研究提出了一種全新策略，通過設(shè)計一種新型反轉(zhuǎn)細(xì)胞因子受體（Inverted Cytokine Receptor，ICR），用于增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在腫瘤免疫抑制性微環(huán)境中的功能。新型反轉(zhuǎn)細(xì)胞因子受體（ICR）結(jié)構(gòu)包含與轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）結(jié)合的TGF-βR2的胞外區(qū)、跨膜區(qū)與正向免疫激活信號白細(xì)胞介素-15（IL-15）受體的胞內(nèi)信號域（TB15）。在高TGF-β臨床前模型中，TB15結(jié)構(gòu)顯著增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的持久性和實(shí)體瘤治療效果，延長了荷瘤動物的生存期，表現(xiàn)出良好的安全性。新型細(xì)胞因子受體TB15不僅阻斷了TGF-β的抑制信號，同時利用了胞內(nèi)段IL-15的刺激信號，顯著提升了CAR-T細(xì)胞的記憶表型、增殖及特異性殺傷功能。新型反轉(zhuǎn)細(xì)胞因子受體策略為CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤提供了新的思路，具有可行且有效的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系博士鄭申與博士生車軒為論文共同第一作者，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄧宏魁教授和白云教授為論文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究獲得國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目資助。