子科生物報(bào)道：1992年，Judith Frydman博士發(fā)現(xiàn)了一種分子復(fù)合物，它在我們所有的細(xì)胞中都有一個(gè)重要的作用：正確折疊蛋白質(zhì)。

這種復(fù)合體是一種被稱為T(mén)RiC的“蛋白質(zhì)伴侶”，它有助于折疊數(shù)千種人類蛋白質(zhì)：后來(lái)發(fā)現(xiàn)，大約10%的人類蛋白質(zhì)通過(guò)它的桶狀結(jié)構(gòu)。

所有的動(dòng)物都有幾種不同的蛋白質(zhì)伴侶，每一種都有自己的工作，幫助細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)折疊。TRiC與新生蛋白質(zhì)結(jié)合，并將這些氨基酸串塑造成正確的3D結(jié)構(gòu)，使它們能夠在細(xì)胞中發(fā)揮重要功能。

Judith Frydman是人文與科學(xué)學(xué)院的唐納德·肯尼迪主席，也是生物學(xué)和遺傳學(xué)教授。最近在德國(guó)休假期間，她遇到了亞琛工業(yè)大學(xué)的兒科醫(yī)生Ingo Kurth醫(yī)學(xué)博士，后者向她提出了一個(gè)有趣的難題。在Frydman發(fā)現(xiàn)TRiC的三十年后，這位兒科醫(yī)生在一個(gè)患有智力殘疾、癲癇和大腦畸形的孩子身上發(fā)現(xiàn)了TRiC的一種成分的突變。

tri基因突變會(huì)導(dǎo)致孩子的癥狀嗎？盡管這種復(fù)合物的功能障礙與癌癥和阿爾茨海默病有關(guān)，但TRiC的種系突變——生物體中所有細(xì)胞都存在的突變——從未被認(rèn)為與一種發(fā)育性疾病有關(guān)。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)必須正確折疊才能正常工作，而且由于TRiC參與了許多蛋白質(zhì)的形成，科學(xué)家們認(rèn)為任何改變TRiC折疊蛋白質(zhì)能力的突變都是致命的。

Frydman和她的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)與亞琛工業(yè)大學(xué)的研究人員建立了合作關(guān)系，以了解更多信息。與密蘇里州圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的合作者一起，研究小組探索了該患者在CCT3基因中的突變?nèi)绾斡绊懟紫x(chóng)、面包酵母和斑馬魚(yú)的TRiC功能。與此同時(shí)，兒科醫(yī)生梳理了與原患者相似的智力殘疾和神經(jīng)發(fā)育缺陷患者的基因數(shù)據(jù)庫(kù)。他們發(fā)現(xiàn)了另外21例癥狀相似的患者，盡管嚴(yán)重程度不同，但在8種TRiC成分中有7種發(fā)生了突變。弗里德曼實(shí)驗(yàn)室表明，所有額外的21個(gè)突變都損害了TRiC的功能，將TRiC缺陷與大腦疾病因果聯(lián)系起來(lái)。

一類新的疾病

研究人員將這類新的神經(jīng)系統(tǒng)疾病稱為“TRiCopathies”，并在發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇文章中描述了他們的發(fā)現(xiàn)。此后，該團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)了一位在第八個(gè)TRiC亞基上發(fā)生突變的患者。

Frydman說(shuō)：“這為思考伴侶在大腦發(fā)育中的作用開(kāi)辟了一條全新的途徑?！?/p>

研究人員確定的所有患者除了突變的版本外，還有一個(gè)健康的TRiC復(fù)合體基因拷貝。這與伴侶的重要性是一致的——任何這些基因的兩個(gè)突變拷貝都可能是致命的。Frydman說(shuō)，雖然有些病人也有肌肉缺陷，但有趣的是，這些突變的主要影響似乎是神經(jīng)系統(tǒng)。這可能表明這種伴侶在大腦發(fā)育中起著巨大的作用。

多年來(lái)，她的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了在酵母細(xì)胞中研究這種復(fù)合物以及在試管中分離的方法。Piere Rodriguez-Aliaga博士是該研究的共同第一作者，他在酵母版本的TRiC基因中進(jìn)行了突變，這些突變與22種與疾病相關(guān)的人類突變相對(duì)應(yīng)。他發(fā)現(xiàn)其中一些突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而另一些則不會(huì)，這表明不同的突變會(huì)產(chǎn)生不同的影響，這取決于這些突變?cè)赥RiC復(fù)合體中的位置，這可能解釋了患者癥狀的多樣性。

該合作項(xiàng)目的其他研究人員在蛔蟲(chóng)和斑馬魚(yú)身上進(jìn)行了類似的突變，以研究這些突變?nèi)绾斡绊懚嗉?xì)胞動(dòng)物，以及斑馬魚(yú)的大腦發(fā)育。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在這三種生物體中，只有突變的CCT3基因（即TRiC基因）是致命的。在線蟲(chóng)和斑馬魚(yú)中，它們和我們一樣，所有的基因都有兩個(gè)副本，一個(gè)突變副本和一個(gè)健康副本的動(dòng)物存活了下來(lái)，但突變的版本導(dǎo)致了發(fā)育問(wèn)題。攜帶一種CCT3突變的斑馬魚(yú)在大腦發(fā)育方面表現(xiàn)出與人類患者相似的缺陷，攜帶突變基因的蠕蟲(chóng)在運(yùn)動(dòng)方面存在問(wèn)題。

雖然目前還不清楚是哪一種或哪一種錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)導(dǎo)致了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但研究人員懷疑，被稱為肌動(dòng)蛋白和微管蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)與此有關(guān)。這些蛋白質(zhì)對(duì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和內(nèi)部穩(wěn)定性很重要，并且已知被TRiC折疊。攜帶TRiC突變的蠕蟲(chóng)有細(xì)小的肌動(dòng)蛋白聚集體，這在健康動(dòng)物中是不存在的，這種現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生在錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)上。產(chǎn)生能量所需的細(xì)胞器線粒體是神經(jīng)元功能的關(guān)鍵，也受到了影響。

Frydman和Rodriguez-Aliaga計(jì)劃使用他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中建立的研究蛋白質(zhì)折疊的方法，通過(guò)探索它們?nèi)绾斡绊慣RiC折疊蛋白質(zhì)的能力，更詳細(xì)地研究與疾病相關(guān)的突變的機(jī)制。他們還想利用病人來(lái)源的細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中將其培養(yǎng)成神經(jīng)元或腦類器官，以觀察突變?nèi)绾斡绊懭祟惸X細(xì)胞。

“這項(xiàng)工作是基礎(chǔ)科學(xué)與醫(yī)學(xué)結(jié)合的一個(gè)很好的例子，”Rodriguez-Aliaga說(shuō)。“如果沒(méi)有自1992年以來(lái)在印度進(jìn)行的多年生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究，這項(xiàng)研究是不可能完成的?！?/p>