子科生物報道：?蛋白質設計的目標是創(chuàng)造用于治療的定制抗體，用于診斷的生物傳感器，或用于化學反應的酶。一個國際研究小組現(xiàn)在已經開發(fā)出一種方法，可以設計出比以前更好的大型新蛋白質，并在實驗室中生產出具有所需特性的蛋白質。他們的方法涉及一種利用基于人工智能的軟件Alphafold2功能的新方法，該軟件于2024年獲得了諾貝爾化學獎。

無論是作為建筑材料、運輸系統(tǒng)、酶還是抗體，蛋白質在我們的身體中起著至關重要的作用。因此，研究人員正試圖重建它們，或者設計自然界中不存在的所謂的新生蛋白質。例如，這種人造蛋白質被設計成與某些病毒結合或運輸藥物?？茖W家們越來越多地使用機器學習來設計它們。最近，這一領域的進展被授予了諾貝爾化學獎：今年的諾貝爾獎授予了蛋白質設計的先驅大衛(wèi)·貝克，以及Alphafold2軟件的開發(fā)者德米斯·哈薩比斯和約翰·跳普。該軟件使得在計算機上高精度地預測蛋白質結構成為可能。

由慕尼黑工業(yè)大學（TUM）生物分子納米技術教授Hendrik Dietz和麻省理工學院生物學教授Sergey Ovchinnikov領導的一個國際團隊現(xiàn)在開發(fā)了一種方法，該方法利用Alphafold2的精確結構預測和所謂的梯度下降方法來進行有效的蛋白質設計。這項研究發(fā)表在《科學》雜志上。

梯度下降是一種常用的模型優(yōu)化方法。在一個循序漸進的過程中，它可以用來識別與期望的目標函數(shù)的偏差，并調整參數(shù)，直到達到最佳結果。在蛋白質設計中，梯度下降可以用來比較由AlphaFold2預測的新蛋白質的結構與期望的蛋白質結構。這使科學家能夠進一步優(yōu)化他們新設計的氨基酸鏈和最終結構。后者在很大程度上決定了蛋白質的穩(wěn)定性和功能，并依賴于微妙的能量相互作用。

構建塊的虛擬疊加

這種新方法使設計比以前更好的大型新蛋白質成為可能，并使它們適應所需的特性，例如，精確地與其他蛋白質結合。他們的設計過程在幾個方面不同于以前的方法。

“我們已經為新蛋白質設計了流程，因此我們最初忽略了物理上可能的限制。通常，在氨基酸鏈的每個點上只假設20個可能的構建塊中的一個。相反，我們使用了一種變體，其中所有可能性實際上都是疊加的，”生物分子納米技術主席的博士候選人、該研究的第一作者Christopher Frank說。

這種虛擬疊加不能直接轉化為實際可生產的蛋白質。但它允許蛋白質迭代優(yōu)化。“我們在幾次迭代中改進氨基酸的排列，直到新的蛋白質非常接近期望的結構，”這種優(yōu)化的結構然后被用來確定氨基酸序列，這些氨基酸序列實際上可以在實驗室中組裝成蛋白質。

關鍵的考驗是：這些預測在現(xiàn)實生活中站得住腳嗎？

對所有新設計的蛋白質的終極測試是：實際的結構是否符合預測的結構和期望的功能？利用這種新方法，研究小組虛擬設計了100多種蛋白質，在實驗室生產并進行了實驗測試。”我們能夠證明我們設計的結構與實際生產的結構非常接近，”Christopher Frank說。

使用他們的新方法，他們能夠產生由多達1000個氨基酸組成的蛋白質?！斑@使我們更接近抗體的大小，就像抗體一樣，我們可以將幾種所需的功能整合到這種蛋白質中，”例如，這些可以成為識別和抑制病原體的基序。