子科生物報道：科學(xué)、技術(shù)和研究局（A*STAR）和上海免疫研究所（SII）的科學(xué)家們，以及他們的國際合作者，已經(jīng)解剖了代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）中驅(qū)動炎癥的關(guān)鍵信號機制，通過這一機制，他們還發(fā)現(xiàn)了一種有希望的對抗脂肪肝疾病的新蛋白靶點。

MASH在新加坡的患病率為5.9%，預(yù)計到2030年將增長到7.5%[1]，是一種慢性進(jìn)行性脂肪肝疾病，肝臟中的脂肪積聚會引發(fā)免疫細(xì)胞的積累和反應(yīng)，從而引起炎癥。其他代謝性疾?。ㄈ绶逝趾?型糖尿病）作為危險因素進(jìn)一步牽涉其中，它是肝臟相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，目前尚無批準(zhǔn)的治療方法可以阻止其進(jìn)展。

在他們發(fā)表在《Immunity》雜志上的論文中，A*STAR新加坡免疫學(xué)網(wǎng)絡(luò)（A*STAR SIgN）的聯(lián)合高級首席研究員Florent Ginhoux博士與他的團(tuán)隊和SII以及他們的合作者使用先進(jìn)的單細(xì)胞RNA測序，譜系追蹤和小鼠模型來確定Notch信號通路控制單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為炎性巨噬細(xì)胞，這是一個對MASH發(fā)展至關(guān)重要的過程。通過免疫球蛋白kappa J區(qū)（Rbpj）蛋白的重組信號結(jié)合蛋白控制這一途徑，科學(xué)家們能夠?qū)⑦@些炎癥性巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生改變?yōu)楸Ｗo(hù)性單核細(xì)胞。

將免疫系統(tǒng)從炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｗo(hù)

肝臟有自身的免疫細(xì)胞群，它們粘附在肝毛細(xì)血管周圍的內(nèi)皮細(xì)胞上。它們一起充當(dāng)免疫力的守門人，過濾或清除進(jìn)入血液中的有害微生物、死亡碎片和脂質(zhì)（脂肪）。然而，當(dāng)脂質(zhì)過多時，環(huán)境就會變得有毒，殺死天然免疫細(xì)胞并使內(nèi)皮細(xì)胞承受壓力，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了這是如何將非天然單核細(xì)胞召喚到肝臟的，以及Notch信號如何將它們轉(zhuǎn)化為炎性巨噬細(xì)胞。

深入研究后，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，去除Notch通路中的一種種子蛋白Rbpj，不僅可以阻止這些非天然單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔跃奘杉?xì)胞，還可以使它們轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｗo(hù)性單核細(xì)胞。這些保護(hù)性單核細(xì)胞擁有更多的脂質(zhì)清除受體，可以吸收更多的脂質(zhì)，從而有助于保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞并抑制炎癥。

一個獨特的，具有雙重功能的治療靶點

Rbpj的這種獨特的雙重功能使其成為發(fā)明新的MASH修復(fù)策略的關(guān)鍵治療靶點。使用攜帶Rbpj抑制劑的納米顆粒進(jìn)行簡單的治療，能夠成功地延緩炎癥，降低MASH的等級，證明這是一種非常有效和有針對性的解決方案，沒有副作用。

“Notch信號通路，以及相關(guān)的免疫細(xì)胞，不僅在物種之間，而且在器官和炎癥性疾病之間都是保守的，”Florent Ginhoux博士說?！坝辛诉@些知識，我們有興趣將這項研究和治療應(yīng)用于其他具有炎癥途徑的組織和疾病，作為我們研究的下一步。”

Notch信號通路的高度保守性也為臨床試驗提供了樂觀的前景，因為在小鼠身上成功的治療方法很有可能有效地應(yīng)用于人類患者。

目前的治療主要集中在代謝介導(dǎo)上，但是通過靶向Notch信號通路中的Rbpj，有希望直接解決MASH的潛在驅(qū)動因素的一類新的治療方法可以實現(xiàn)。

Notch signaling regulates macrophage-mediated inflammation in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease