在科學(xué)探索的偶然與勤奮交織的旅程中，研究人員們?nèi)〉昧艘豁椄锩缘耐黄疲核麄儸F(xiàn)在能夠構(gòu)建出一種生物雜交分子，這種分子巧妙地融合了DNA的精準(zhǔn)定位能力與蛋白質(zhì)的多功能性。在最近的一項研究中，科學(xué)家們揭示了一種全新的方法，使得這些復(fù)雜的生物分子不再需要逐一合成，而是可以通過自然過程，借助細(xì)菌的分子構(gòu)建能力，高效地產(chǎn)生大量潛在的治療性DNA-蛋白質(zhì)雜交分子庫。

這項突破性的研究成果已在《Nature Chemical Biology》雜志上發(fā)表。伊利諾伊大學(xué)香檳分校的生物化學(xué)教授Satish Nair解釋說：“在生物學(xué)中，核酸和氨基酸是兩個最為基本的組成部分。核酸用于制造RNA和DNA，而氨基酸則是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基石。這兩類生物分子的功能迥異，但化學(xué)家們多年來一直在嘗試將它們?nèi)诤嫌谕环肿又?。設(shè)想一下，如果我們能夠制造出一種復(fù)雜的蛋白質(zhì)，并在其上附著核酸，使其能夠精確地定位到我們希望的特定區(qū)域，那么我們就能夠創(chuàng)造出一種精準(zhǔn)的藥物?！?/p>

這些藥物有潛力中斷細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)疾病發(fā)展的多種過程，例如阻斷突變基因的轉(zhuǎn)錄，或結(jié)合致病性非編碼RNA分子以抑制其活性。

這一發(fā)現(xiàn)的起點是一個偶然的機遇。Nair教授和他的團隊在尋找與金屬結(jié)合的蛋白質(zhì)時，偶然注意到英國諾維奇的約翰英納斯中心的一個團隊報告了一種由細(xì)菌產(chǎn)生的有趣分子，這種分子似乎是DNA與蛋白質(zhì)的混合體。

伊利諾伊大學(xué)的研究小組隨后聯(lián)系了英納斯中心的科學(xué)家Natalia Vior和Andrew Truman，建議他們重新審視這種分子，以驗證其是否真的如表面所見。一旦這一初步發(fā)現(xiàn)得到證實，美國和英國的科學(xué)家們便聯(lián)手進(jìn)行了深入的分析，以揭示這種雜交分子的形成機制。

發(fā)現(xiàn)一種天然存在的DNA-蛋白質(zhì)雜交體，并掌握如何誘導(dǎo)細(xì)菌制造這種雜交體，將極大地簡化目前繁瑣且勞動密集型的制造過程。

Nair教授指出：“全球許多頂尖實驗室一直在使用各種合成化學(xué)方法來制造生物雜交分子，這些方法在概念驗證上是有效的。但問題在于，你無法大規(guī)模地進(jìn)行這樣的合成。你不可能制造出1億種化合物，因為那意味著你需要進(jìn)行1億次化學(xué)合成。”

在一系列精心設(shè)計的實驗中，Nair教授及其同事發(fā)現(xiàn)，兩種細(xì)菌酶共同作用，能夠?qū)⒛承╇霓D(zhuǎn)化為DNA-蛋白質(zhì)雜交體。第一種酶YcaO能夠修飾肽中的氨基酸，將其轉(zhuǎn)化為類似堿基的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，從而使DNA和RNA能夠與其他DNA或RNA分子配對。第二種酶則是一種蛋白酶，它能夠切斷新修飾分子的一部分，將其轉(zhuǎn)化為功能完備的核堿基-蛋白質(zhì)雜交體。

該團隊展示了僅通過添加三種成分——原始肽和兩種酶——就能在試管中實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化過程。而且，他們還證明了這一過程可以由大腸桿菌來完成。

Nair教授表示，理解這一過程將使實驗室能夠創(chuàng)造出能夠附著在基因組的任何區(qū)域或細(xì)胞中的任何RNA分子上的雜交分子。利用細(xì)菌來簡化這一流程，將顯著加快新發(fā)現(xiàn)的步伐?！艾F(xiàn)在，我們要開始加速前進(jìn)了，”他滿懷信心地說。