子科生物報(bào)道：?肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，也被稱為Lou Gehrig 's病，其特征是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的選擇性喪失，導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉無力和癱瘓，以及吞咽和言語困難。氧化應(yīng)激、代謝功能障礙和神經(jīng)炎癥是眾所周知的ALS的特征。了解到這一點(diǎn)，比利時(shí)魯汶大學(xué)VIB-KU Leuven癌癥生物學(xué)中心的研究人員將一組稱為EGLNs的酶作為靶標(biāo)，發(fā)現(xiàn)下調(diào)EGLN2可以保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并可以減輕不同動(dòng)物模型中的ALS癥狀。EGLNs是調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥和代謝的代謝傳感器。這項(xiàng)研究由Ludo Van Den Bosch博士教授領(lǐng)導(dǎo)，研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Reports》上，題為“靶向EGLN2/PHD1保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元并使星形細(xì)胞干擾素反應(yīng)正常化”。

肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)的神經(jīng)炎癥和能量代謝失調(diào)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性有關(guān)。egl-9家族的缺氧誘導(dǎo)因子(EGLN)酶，也被稱為脯氨酸羥化酶結(jié)構(gòu)域(PHD)酶，是調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥和代謝的代謝傳感器。EGLN酶的靶點(diǎn)是缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)α，在正常有氧狀態(tài)下，EGLN酶通過羥基化作用靶向HIFα進(jìn)行蛋白酶體降解；在缺氧條件下，EGLN酶失去羥基化HIF的能力，從而導(dǎo)致HIF穩(wěn)定和HIF靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄，這些靶點(diǎn)在多種途徑中發(fā)揮作用。EGLN2酶的基因消融已被證明可以通過激活HIF轉(zhuǎn)錄組反應(yīng)來保護(hù)骨骼肌和肝細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的影響。此外，在中風(fēng)模型中，EGLN2的下調(diào)通過獨(dú)立于HIF的代謝重連接保護(hù)皮質(zhì)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激的影響。此外，IκB激酶(IKKβ)是EGLN2.12的一個(gè)眾所周知的不依賴于HIF的靶點(diǎn)。因此，EGLN2通過IKKβ調(diào)節(jié)活化B細(xì)胞(NF-κB)途徑的核因子kappa-輕鏈增強(qiáng)子的活性，在細(xì)胞炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。

研究人員使用基于寡核苷酸和遺傳的方法，在兩種ALS斑馬魚模型中靶向EGLN2——在這些斑馬魚模型中注射人類突變體SOD1G93A (SOD1G93A)和91個(gè)拷貝的C9orf72正義重復(fù)(91S) RNA，它們出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)軸突病，軸突長度減少，軸突異常分支的比例增加。

通過注射針對EGLN2的外顯子2/內(nèi)含子2剪接的反義寡核苷酸morpholino (AMO)來實(shí)現(xiàn)去除外顯子2，而不影響EGLN1a和-b以及EGLN3的mRNA水平，實(shí)現(xiàn)EGLN2的下調(diào)。研究人員發(fā)現(xiàn)，下調(diào)EGLN2可以保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并可以減輕斑馬魚和小鼠模型中的ALS表型——幾乎完全挽救了運(yùn)動(dòng)軸突的異常，增加了軸突長度，減少了運(yùn)動(dòng)軸突的異常分支。EGLN2的缺失還延長了SOD1G93A小鼠的存活時(shí)間，減輕了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化。

他們還發(fā)現(xiàn)EGLN2影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種支持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的腦細(xì)胞。小鼠脊髓的單核RNA測序顯示，EGLN2的缺失誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性的干擾素刺激基因下調(diào)，這是通過干擾素基因刺激因子(STING)蛋白介導(dǎo)的。EGLN2基因缺失在ALS患者來源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞中恢復(fù)了干擾素應(yīng)答的正?；?，證實(shí)了EGLN2與星形膠質(zhì)細(xì)胞干擾素信號(hào)傳導(dǎo)之間的聯(lián)系。

此前，VIB-KU Leuven癌癥生物學(xué)中心的Peter Carmeliet醫(yī)學(xué)博士和教授的實(shí)驗(yàn)室探索了EGLN2酶在低氧水平細(xì)胞中的作用。研究表明，抑制EGLN2可保護(hù)肌肉細(xì)胞、肝細(xì)胞和皮質(zhì)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激。

該研究的第一作者、博士生Christine Germeys說:“我們使用了一種多模型方法來研究EGLN2在不同細(xì)胞類型中的作用?！薄拔覀儼ò唏R魚、小鼠和來自ALS患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)，并使用單核RNA測序來了解EGLN2調(diào)控背后的潛在過程。”

“靶向EGLN2可能代表了一種很有前途的治療ALS的策略，”Van Den Bosch補(bǔ)充說。“雖然還需要進(jìn)一步的研究，但這一發(fā)現(xiàn)使我們更接近于了解如何減緩或預(yù)防這種毀滅性疾病?！?/p>

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