子科生物報(bào)道：中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院(SIAT)朱英杰教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組揭示了側(cè)隔(LS)神經(jīng)元在調(diào)節(jié)抗肥胖藥物利拉魯肽對(duì)小鼠的厭食和減肥作用中的重要作用。

這項(xiàng)研究發(fā)表在9月3日的《臨床研究雜志》上。

肥胖目前是全球十大慢性疾病之一，造成一系列健康問(wèn)題，并增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)?？狗逝炙幬锉雀淖兩罘绞胶惋嬍掣行?，比手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更低，副作用更少。自2014年以來(lái)，GLP-1受體激動(dòng)劑已經(jīng)成為一類開(kāi)創(chuàng)性的藥物，在有效性和安全性方面都明顯優(yōu)于其他減肥藥。它們已經(jīng)顯示出成為下一代“重磅”藥物的趨勢(shì)，特別是在糖尿病治療和減肥方面。

胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是由胰高血糖素原基因(GCG)編碼的一種腸促胰島素激素，主要由腸L細(xì)胞和腦干神經(jīng)元亞群分泌。其作用是通過(guò)GLP-1受體(GLP-1R)介導(dǎo)的，GLP-1R是一種廣泛表達(dá)于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的B類G蛋白偶聯(lián)受體。利拉魯肽是一種短效GLP-1R激動(dòng)劑，能降低食欲，減緩胃排空，是市場(chǎng)上第一種基于glp -1的抗肥胖藥物。盡管GLP-1R在大腦中廣泛表達(dá)，但其激動(dòng)劑調(diào)節(jié)食物攝入和體重的確切神經(jīng)機(jī)制仍然知之甚少。

在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)GLP-1受體(GLP-1Rs)在LS背側(cè)大量表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)利拉魯肽強(qiáng)烈激活該區(qū)域的glp - 1r陽(yáng)性(LSGLP-1R)神經(jīng)元。LS中GLP-1Rs的下調(diào)會(huì)減弱利拉魯肽抑制攝食和減輕體重的作用，而下丘腦區(qū)域(如下丘腦室旁核(PVN)和下丘腦弓狀核(Arc))的靶向下調(diào)則無(wú)法復(fù)制這種效果。這表明LS中的GLP-1Rs介導(dǎo)了利拉魯肽的厭食作用。

此外，研究人員利用纖維光度法研究了自由運(yùn)動(dòng)小鼠在自然攝食過(guò)程中LSGLP-1R神經(jīng)元的內(nèi)在活性。他們觀察到，在進(jìn)食開(kāi)始時(shí)，Ca2+信號(hào)顯著下降，這種下降在整個(gè)進(jìn)食期間持續(xù)，并在喂食結(jié)束后恢復(fù)到基線水平。這些神經(jīng)元的激活抑制進(jìn)食并減輕體重，模仿利拉魯肽的效果。相反，這些神經(jīng)元的失活大大減弱了利拉魯肽的厭食和減肥功效。

本研究對(duì)攝食行為的神經(jīng)機(jī)制提供了有價(jià)值的見(jiàn)解，為治療飲食失調(diào)和肥胖的新策略鋪平了道路，并進(jìn)一步探索了GLP-1信號(hào)通路。