子科生物報(bào)道：這些快速的變化意味著研究人員仍在努力了解大量的病毒蛋白，并準(zhǔn)確地了解它們是如何增加病毒的感染能力的。這些知識(shí)可能對(duì)開(kāi)發(fā)新的或更好的抗病毒治療方法至關(guān)重要。

現(xiàn)在，由Jennifer Doudna博士領(lǐng)導(dǎo)的格萊斯頓研究所和創(chuàng)新基因組學(xué)研究所的一組科學(xué)家利用計(jì)算工具預(yù)測(cè)了近7萬(wàn)種病毒蛋白質(zhì)的三維形狀。

研究人員將3D形狀與功能已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相匹配。由于蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)直接影響其生物學(xué)功能，他們的研究為這些鮮為人知的蛋白質(zhì)的確切功能提供了新的見(jiàn)解。

在他們發(fā)表在《Nature》雜志上的其他發(fā)現(xiàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)了病毒逃避免疫系統(tǒng)的一種強(qiáng)大方式。事實(shí)上，他們發(fā)現(xiàn)感染細(xì)菌的病毒和感染高等生物的病毒;包括人類(lèi)在內(nèi)的;共享類(lèi)似的古老機(jī)制來(lái)逃避宿主的免疫防御。加州大學(xué)伯克利分校Jennifer Doudna說(shuō)：“隨著具有大流行潛力的病毒的出現(xiàn)，確定它們?nèi)绾闻c人體細(xì)胞相互作用是很重要的。我們的新研究提供了一種工具來(lái)預(yù)測(cè)這些新出現(xiàn)的病毒的作用。”

序列與形狀

通常，為了弄清楚一種蛋白質(zhì)的功能，研究人員將尋找其獨(dú)特的氨基酸“構(gòu)建塊”序列與其他已知功能蛋白質(zhì)的氨基酸序列之間的相似性。然而，由于病毒進(jìn)化如此迅速，許多病毒蛋白與已知蛋白缺乏強(qiáng)烈的相似性。

盡管如此，正如不同組合的構(gòu)建模塊可以用來(lái)構(gòu)建非常相似的結(jié)構(gòu)一樣，不同序列的蛋白質(zhì)可能共享3D形狀并發(fā)揮相似的生物學(xué)作用。

“我們將蛋白質(zhì)形狀之間的相似性視為確定病毒蛋白質(zhì)功能的有希望的替代方案，”該研究的第一作者、杜德納在格拉德斯通實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者Jason Nomburg博士說(shuō)?！拔覀儐?wèn):我們能從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中學(xué)到什么，而我們?cè)诳紤]序列時(shí)可能會(huì)遺漏這些?”

為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究小組求助于一個(gè)名為AlphaFold的開(kāi)放研究平臺(tái)，該平臺(tái)可以根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的3D形狀。他們使用AlphaFold預(yù)測(cè)了來(lái)自近4500種感染真核生物(包括植物、動(dòng)物和人類(lèi)在內(nèi)的細(xì)胞核中含有DNA的生物體)的病毒的67715種蛋白質(zhì)的形狀。然后，他們使用深度學(xué)習(xí)工具，將預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)與來(lái)自其他病毒的已知蛋白質(zhì)以及來(lái)自真核生物的非病毒蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較。

Nomburg說(shuō):“如果沒(méi)有這些類(lèi)型的計(jì)算工具的最新進(jìn)展，這是不可能的，這些計(jì)算工具使我們能夠準(zhǔn)確、快速地預(yù)測(cè)和比較蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。”

研究小組發(fā)現(xiàn)，新預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)形狀中有38%與先前已知的蛋白質(zhì)相匹配，并發(fā)現(xiàn)了它們之間的關(guān)鍵聯(lián)系。

例如，一些新預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)屬于所謂的“ul43樣蛋白質(zhì)”，這種蛋白質(zhì)存在于人類(lèi)皰疹病毒中，包括引起單核細(xì)胞增多癥和水痘的病毒。

Nomburg說(shuō):“這些新的病毒蛋白看起來(lái)與哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已知的非病毒蛋白驚人地相似，這些非病毒蛋白有助于將DNA和RNA的構(gòu)建塊跨膜運(yùn)輸。在這項(xiàng)工作之前，我們不知道這些蛋白質(zhì)可能具有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能。”

研究小組還發(fā)現(xiàn)了新預(yù)測(cè)的病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與其他病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)之間的匹配。最值得注意的是，該分析揭示了一種逃避宿主免疫防御的策略，這種策略在感染動(dòng)物的病毒和感染細(xì)菌的噬菌體病毒中廣泛共享。這種機(jī)制似乎在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中一直被保存下來(lái)。

Nomburg說(shuō):“這是一個(gè)非常令人興奮的領(lǐng)域，因?yàn)樵絹?lái)越多的證據(jù)表明，包括人類(lèi)在內(nèi)的復(fù)雜生物體的先天免疫類(lèi)似于細(xì)菌中許多不同類(lèi)型的先天免疫。我們將更深入地研究這些進(jìn)化聯(lián)系，因?yàn)楦玫亓私馕覀兊募?xì)胞對(duì)病毒的反應(yīng)方式可能會(huì)帶來(lái)增強(qiáng)抗病毒防御的新方法?！?/p>

與此同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)公開(kāi)了7萬(wàn)個(gè)新預(yù)測(cè)的病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以及他們新分析的數(shù)據(jù)。這些資源可以為其他研究人員提供機(jī)會(huì)，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)之間的額外結(jié)構(gòu)聯(lián)系，從而加深對(duì)病毒如何與宿主相互作用的了解。

Doudna說(shuō):“從治療疾病的角度來(lái)看，這項(xiàng)工作令人興奮，因?yàn)樗怀隽嗽O(shè)計(jì)廣泛有效的抗病毒療法的新可能方法。例如，找到病毒逃避免疫的常見(jiàn)、保守的方式，可能會(huì)產(chǎn)生有效的抗病毒藥物，同時(shí)有效地對(duì)抗許多不同的病毒?！?/p>