子科生物報(bào)道：根據(jù)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心及其彭博~金梅爾癌癥免疫治療研究所的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)新研究，腫瘤微環(huán)境中的一種叫做流星蛋白樣(METRNL)的蛋白質(zhì)會(huì)消耗T細(xì)胞的能量，從而嚴(yán)重限制它們對(duì)抗癌癥的能力。找到阻斷METRNL信號(hào)對(duì)腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞影響的方法，可能會(huì)讓這些免疫細(xì)胞重新獲得消除腫瘤所需的能量。

關(guān)于這項(xiàng)工作的報(bào)告發(fā)表在8月6日的《免疫》雜志上。

在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，METRNL曾被描述過(guò)——最初是通過(guò)在脂肪細(xì)胞的線粒體(能量工廠)上戳洞，使它們產(chǎn)生熱量，從而起到保暖或使動(dòng)物(和人)保持溫暖的作用。然而，該研究的主要作者、約翰霍普金斯大學(xué)神經(jīng)外科助理教授克里斯托弗·杰克遜(Christopher Jackson)醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，此前人們并不知道它在癌癥或T細(xì)胞中有活性。

Jackson解釋說(shuō)，當(dāng)T細(xì)胞試圖消滅腫瘤時(shí)，慢性刺激/壓力狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致它們分泌METRNL。一旦METRNL被分泌出來(lái)，它就會(huì)與線粒體相互作用，并在電子傳遞鏈上戳洞，電子傳遞鏈?zhǔn)且唤M參與產(chǎn)生能量的蛋白質(zhì)。當(dāng)T細(xì)胞無(wú)法滿足自身的能量需求時(shí)，它們就會(huì)停止殺死癌細(xì)胞的努力，從而使癌細(xì)胞得以繁殖和擴(kuò)散。

“其他人已經(jīng)證明代謝功能障礙限制了T細(xì)胞對(duì)抗癌癥的能力，但我們是第一個(gè)描述導(dǎo)致這種情況發(fā)生的離散信號(hào)通路的人，之前的大部分工作都關(guān)注腫瘤中缺乏特定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如何限制T細(xì)胞的功能。問(wèn)題是這很難修改，因?yàn)楹茈y將正確的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)注入腫瘤并引導(dǎo)它們進(jìn)入T細(xì)胞。通過(guò)靶向信號(hào)通路，我們可能會(huì)做得更好，因?yàn)槲覀兛梢宰钄嗷虼蜷_或關(guān)閉它，但到目前為止，還沒有人發(fā)現(xiàn)這樣一種通路，可以恢復(fù)腫瘤中T細(xì)胞的代謝健康?！?/p>

在一系列的實(shí)驗(yàn)室研究中，研究人員首先研究了以前未經(jīng)治療的腦腫瘤(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)、前列腺癌、膀胱癌和腎細(xì)胞/腎癌患者的腫瘤組織和血液中的T細(xì)胞，并進(jìn)行了RNA測(cè)序，試圖確定導(dǎo)致腫瘤功能障礙的基因。METRNL是表達(dá)量最高的基因。

接下來(lái)，他們想找出是什么讓T細(xì)胞首先分泌METRNL，發(fā)現(xiàn)原因是慢性刺激。正常情況下，免疫系統(tǒng)在對(duì)抗感染時(shí)被激活，然后在疾病消退時(shí)減弱。但在癌癥的情況下，T細(xì)胞受到長(zhǎng)期刺激，導(dǎo)致它們功能失調(diào)。研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤中的其他免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)也會(huì)分泌METRNL，但它只對(duì)T細(xì)胞起作用。

進(jìn)一步的研究表明，METRNL直接作用于線粒體，并使電子傳遞鏈解耦。當(dāng)T細(xì)胞失去能量并開始衰竭時(shí)，它們會(huì)增加使用葡萄糖(天然糖)作為備用能量來(lái)源的嘗試。但是，由于腫瘤環(huán)境的葡萄糖含量很低，它們繼續(xù)掙扎并最終死亡。這是腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)的一種方式。在研究人員的研究中，在不同癌癥類型的模型中刪除METRNL普遍會(huì)延遲腫瘤的生長(zhǎng)。

最后，研究人員觀察到，METRNL是通過(guò)一個(gè)名為E2F的轉(zhuǎn)錄因子家族(控制遺傳信息從DNA到RNA轉(zhuǎn)錄速率的蛋白質(zhì))激活的，它依賴于一個(gè)名為PPAR delta的受體發(fā)出的信號(hào)，并且調(diào)節(jié)這些下游因子可以阻斷METRNL的作用。

Jackson說(shuō)，接下來(lái)的步驟是確定如何幫助病人。他和他的同事們正在積極研究不同的方法來(lái)靶向METRNL-E2F-PPAR德爾塔途徑或?qū)邢蛑委熍c其他免疫療法相結(jié)合。

他說(shuō):“我們認(rèn)為，目前一些免疫療法失敗的原因之一是，它們需要從免疫細(xì)胞中獲得更多的能量，而免疫細(xì)胞的功能已經(jīng)在下降。”“阻斷這一途徑可能會(huì)讓這些過(guò)去可能無(wú)效的免疫療法變得更有效，因?yàn)門細(xì)胞將有足夠的燃料來(lái)滿足增加的需求。”