子科生物報道：宿主對微生物感染的防御能力是物種生存的最基本前提之一，其重要性堪比能量攝取和生命繁衍。然而，免疫反應(yīng)也有可能對宿主造成嚴(yán)重?fù)p害，并且消耗大量的能量。因此，大多數(shù)免疫機(jī)制都是誘導(dǎo)型且受到嚴(yán)格的調(diào)控。這一原則對于人體有效對抗感染是非常關(guān)鍵的，可以對免疫損傷高度敏感的組織如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）形成全面和周到的保護(hù)。大腦跟人體其他組織和器官一樣，同樣面臨病毒感染的風(fēng)險，且一旦發(fā)生后果往往更為嚴(yán)重。然而，目前我們對于大腦中神經(jīng)元細(xì)胞是如何對抗病毒感染的這一基本生物學(xué)問題的了解仍然十分有限，尚未發(fā)現(xiàn)任何神經(jīng)元特有的抗病毒機(jī)制。

單純皰疹病毒（HSV）是一種廣泛存在的嗜神經(jīng)性雙鏈DNA病毒。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50-80%的成年人血清學(xué)檢測呈陽性，是一個巨大的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。HSV的原發(fā)感染通常發(fā)生在上皮細(xì)胞中，隨后進(jìn)入感覺神經(jīng)，建立潛伏感染狀態(tài)。單純皰疹病毒感染可以引起生殖器皰疹和病毒性角膜炎等癥狀，也被認(rèn)為跟阿爾茲海默癥和帕金森病存在一定的關(guān)聯(lián)。所幸的是，盡管大多數(shù)人都是皰疹病毒的攜帶者，多數(shù)人并不會表現(xiàn)出明顯的疾病癥狀。為什么在多數(shù)攜帶者中，作為嗜神經(jīng)性病毒的HSV不會引起腦部感染?大腦是否存在神秘的守衛(wèi)者?這些問題的答案依然是一個謎團(tuán)，因此，有必要對神經(jīng)元細(xì)胞對抗病毒的機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)研究。

2024年7月24日上海交通大學(xué)蔡宇伽團(tuán)隊(duì)與丹麥奧胡斯大學(xué)S?ren R Paludan團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在《Nature》上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究成果（上海交通大學(xué)為第一單位），題為“TMEFF1 is a neuron-specific restriction factor for herpes simplex virus”。該研究利用全基因組CRISPR篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元細(xì)胞特異表達(dá)的TMEFF1蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對單純皰疹病毒HSV存在顯著的限制作用。本研究首次報道了一種獨(dú)立于干擾素系統(tǒng)的、神經(jīng)元獨(dú)有的抗病毒因子，為大腦抗病毒免疫機(jī)制研究提供了全新的視角。

研究團(tuán)隊(duì)在人源干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，TMEFF1的敲除會導(dǎo)致HSV-1復(fù)制顯著增加，并引發(fā)神經(jīng)元死亡。在Tmeff1基因敲除的小鼠模型中，大腦神經(jīng)元中的病毒載量顯著升高，表現(xiàn)為大腦對HSV-1感染的敏感性顯著增加，而這一現(xiàn)象在外圍組織中并未觀察到。這些表明TMEFF1作為神經(jīng)元特異性的限制因子，在控制HSV-1復(fù)制和預(yù)防腦感染中起著關(guān)鍵的作用。

進(jìn)一步的研究表明，TMEFF1的表達(dá)不受經(jīng)典的干擾素和炎癥細(xì)胞因子的通路調(diào)控。盡管目前已發(fā)現(xiàn)多種HSV-1限制因子，如MxB、IFI16和PML-核體蛋白等，這些因子作用于病毒DNA入核、轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制等過程，其共同特點(diǎn)是都要受干擾素的調(diào)節(jié)，且沒有一種在神經(jīng)元里邊特異表達(dá)。該項(xiàng)研究首次報告了一種獨(dú)立于干擾素系統(tǒng)的神經(jīng)元特有的HSV-1限制因子。研究還發(fā)現(xiàn)TMEFF1通過與病毒的入膜受體Nectin-1和非肌型肌球蛋白重鏈IIA/B相互作用來阻止病毒入膜，能同時干擾HSV-1 gD蛋白介導(dǎo)的病毒結(jié)合階段及HSV-1 gB蛋白介導(dǎo)的病毒融合階段，從而限制病毒的復(fù)制。這種雙重防御機(jī)制反映了將HSV-1這種極為普遍的病毒阻擋在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外對于維持宿主的健康和功能至關(guān)重要性。

抗感染免疫反應(yīng)必須在消除病原和免疫損傷之間找到微妙平衡。特別是對于腦部這樣高度敏感的部位，失控的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)都可能造成毀滅性的后果。該項(xiàng)研究不僅首次揭示了一種神經(jīng)元特有的免疫機(jī)制，還為理解大腦中最佳的抗病毒免疫機(jī)制提供了重要線索。研究認(rèn)為，大腦中最佳的抗病毒免疫機(jī)制是固有型免疫和干擾素驅(qū)動的免疫的結(jié)合。固有型免疫能即時作出響應(yīng)，建立并提高感染的閾值；而干擾素驅(qū)動的免疫雖然更強(qiáng)大，但可能導(dǎo)致組織損傷。因此，這種結(jié)合提供了一種平衡狀態(tài)，最大程度減輕病毒感染對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害。

此外，本研究中根據(jù)TMEFF1抗病毒作用的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一種TMEFF1衍生的多肽具有高效抵御HSV感染的功能。因此，這些發(fā)現(xiàn)也為開發(fā)新型抗病毒治療策略貢獻(xiàn)了新靶點(diǎn)，有望助力新型HSV藥物開發(fā)，對公共衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究具有重要意義。

上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院蔡宇伽教授與奧胡斯大學(xué)S?ren R Paludan教授為該論文共同通訊作者，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院蔡宇伽課題組博士生戴瑤和奧胡斯大學(xué)S?ren教授課題組Manja Idorn博士為本文的共同第一作者。上海交通大學(xué)潘小勇、朱金偉、達(dá)林泰、陸青教授以及蔡宇伽課題組姜卓凡、鐘亦曄和張淑慧等人也為這項(xiàng)研究的完成做出了重要貢獻(xiàn)。本研究受到了兩項(xiàng)國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的資助(批準(zhǔn)號：31971364;32370148)。

本研究的靈感來自于2016年從事病毒載體與基因編輯研究的蔡宇伽博士在丹麥工作期間找到從事免疫研究的S?ren教授的一次頗為隨意的談話。蔡宇伽提出既然病毒與宿主的之間存在很多未知，為什么我們不用基因編輯篩選工具來系統(tǒng)性審視呢?肯定會有新發(fā)現(xiàn)！S?ren回答也很干脆，我這里正好有很多HSV。雙方一拍即合。雖然論文順利發(fā)表，研究過程充滿艱辛與挑戰(zhàn)，歷時整整8年。蔡宇伽博士自2017年回國以來，克服前期經(jīng)費(fèi)不足、人員短缺等困難，用了兩年的時間終于鎖定了目標(biāo)分子TMEFF1，進(jìn)而對其展開分子機(jī)制研究。對于純粹科學(xué)問題的好奇心一直是驅(qū)動蔡宇伽團(tuán)隊(duì)不斷前進(jìn)的最大動力。整個研究周期長、挑戰(zhàn)多，歷經(jīng)中丹美跨國協(xié)調(diào)、全球多團(tuán)隊(duì)合作、跨學(xué)科溝通，終于解開了大腦獨(dú)特的抗病毒謎團(tuán)，回答了大腦如何對抗病毒感染這一最基本的生物學(xué)問題之一。