子科生物報道：肝細胞癌(HCC)是世界上第五大最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第四大原因，它帶來了重大的治療挑戰(zhàn)。盡管醫(yī)學研究取得了進步，但晚期HCC患者的5年生存率不到20%。肝癌發(fā)展的復雜性涉及遺傳和環(huán)境因素的復雜相互作用。其中，線粒體DNA (mtDNA)的改變和突變越來越被認為是癌癥發(fā)病的關鍵因素。這些變化不僅損害細胞生物能量學，而且影響腫瘤抑制因子和致癌蛋白，加劇惡性腫瘤。因此，靶向線粒體功能障礙和mtDNA突變已成為一種有希望的治療策略。

在真核細胞中，線粒體是能量產(chǎn)生、代謝和細胞信號傳導的關鍵。它們含有自己的DNA, mtDNA，編碼氧化磷酸化和ATP合成所需的蛋白質(zhì)。人類mtDNA是一個小的、圓形的雙鏈基因組，大小約16.6 kbp，是母系遺傳的。MtDNA包括三個區(qū)域:編碼區(qū)、D-loop區(qū)和非編碼區(qū)。編碼區(qū)包括37個對線粒體蛋白翻譯至關重要的基因，而D環(huán)區(qū)調(diào)節(jié)mtDNA的復制和轉錄。

HCC的線粒體功能障礙包括活性氧(ROS)的過量產(chǎn)生和線粒體酶的缺陷。這些功能障礙可導致細胞代謝改變，并有助于癌癥的進展。此外，microRNA水平的變化與mtDNA功能障礙和ROS的產(chǎn)生有關，進一步使細胞環(huán)境復雜化。

最近的研究主要集中在針對癌癥線粒體功能障礙的各種藥理學方法上。一種方法涉及靶向電子傳遞鏈(ETC)，負責線粒體中ATP的產(chǎn)生。抑制參與線粒體生物發(fā)生途徑的蛋白質(zhì)轉錄是另一種策略。這些治療干預旨在恢復正常的線粒體功能和防止癌癥進展。

一個有前景的研究領域是腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)在調(diào)節(jié)線粒體功能中的作用。AMPK依賴性蛋白如NFκB、p38和ERK1/2的抑制已顯示出減少癌細胞增殖的潛力。例如，抗血小板藥物西洛他唑通過AMPK和AKT/ERK信號通路抑制肝癌細胞增殖。類似地，麻醉藥異丙酚被發(fā)現(xiàn)通過激活AMPK信號抑制HepG2細胞增殖。

了解mtDNA在癌癥發(fā)病機制中的作用對于開發(fā)靶向治療至關重要。mtDNA突變已被確定為腫瘤形成的觸發(fā)因素，表明有直接的因果關系。靶向mtDNA為癌癥治療提供了一種新的方法，可以深入了解細胞對mtDNA損傷的反應，預測治療效果，評估潛在的耐藥性。

mtDNA靶向治療的最新進展顯示出了希望，幾種候選治療方法正在進行各種癌癥的臨床試驗。然而，明顯缺乏專門評估線粒體靶向治療HCC療效的臨床研究。未來的研究應側重于以環(huán)境依賴的方式激活或失活AMPK，以開發(fā)緩解癌癥發(fā)展的創(chuàng)新治療方案。

盡管線粒體功能障礙的復雜性及其機制的多面性，但進一步探索植物來源的抗癌藥物和其他天然產(chǎn)物可能會產(chǎn)生有價值的治療選擇。本綜述旨在為未來的研究提供信息，并促進針對mtDNA的新藥物和新方法的開發(fā)。

線粒體DNA靶向治療是肝細胞癌治療的一個有前途的前沿。通過了解mtDNA在癌癥進展中的復雜作用，并利用這些知識開發(fā)靶向治療，我們可以為HCC患者提供更有效和個性化的治療選擇。持續(xù)的研究和臨床試驗對于充分發(fā)揮mtDNA靶向治療的潛力和改善與這種具有挑戰(zhàn)性的疾病作斗爭的患者的結果至關重要。