子科生物報道：由Mass Eye and Ear研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組首次證明，通過一種新穎的體內(nèi)基因組編輯方法，在一種由microRNA突變引起的遺傳性耳聾的成年小鼠模型中成功恢復(fù)了聽力。研究人員指出，小鼠和人類的microrna具有相同的序列，因此，他們希望他們的新研究為轉(zhuǎn)化研究奠定基礎(chǔ)，將其應(yīng)用于由這些類型的突變引起的耳聾患者。

該研究由Mass Eye and Ear的Eaton-Peabody實驗室(Mass General Brigham醫(yī)療保健系統(tǒng)的成員)的副科學(xué)家Zheng-Yi Chen博士領(lǐng)導(dǎo)，于7月10日發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。

Chen說:“我們的研究結(jié)果為通過編輯多種形式的遺傳性聽力損失來開發(fā)治療方法提供了一條有希望的途徑。通過進一步的研究，我們使用基因組編輯的干預(yù)可能會阻止或逆轉(zhuǎn)包括成年人在內(nèi)的受影響個體的聽力損失進展?！?/p>

大約每500個新生兒中就有一個患有遺傳性聽力損失，目前還沒有任何批準(zhǔn)的治療耳聾的方法。

在這項新研究中，研究人員瞄準(zhǔn)了microRNA-96 (MiR-96)基因中的一個特定突變，該突變導(dǎo)致小鼠進行性聽力喪失，并在調(diào)節(jié)哺乳動物毛細胞(負責(zé)聽力的感覺細胞)的基因表達中起著至關(guān)重要的作用。在人類中，這種突變已被確定為一種稱為DFNA50的顯性遺傳性進行性聽力損失的原因。研究人員創(chuàng)建了一個攜帶突變的小鼠模型，該突變反映了患有DFNA50的人類的進行性聽力損失;到四周大的時候，這些模型在高頻下表現(xiàn)出完全的聽力喪失。

該團隊采用CRISPR/Cas9基因組編輯方法靶向并破壞這種突變，通過注射攜帶編輯機制的腺相關(guān)病毒(AAV)將其傳遞到內(nèi)耳。他們比較了兩個時間點的注射，在早期發(fā)育和成年階段，并證明了兩種情況下聽覺功能的長期保護，早期干預(yù)證明是最理想的。

該研究還研究了AAV介導(dǎo)的基因組編輯方法的安全性，發(fā)現(xiàn)它具有良好的安全性，包括很少的脫靶效應(yīng)，也沒有檢測到AAV載體在基因組中的長期整合。這表明潛在風(fēng)險最小，并支持未來在人體臨床應(yīng)用的可行性。

Chen和他的團隊已經(jīng)設(shè)計了一個結(jié)構(gòu)，包含所有已知的microRNA突變，用于人類，并與麻省總醫(yī)院布里格姆基因和細胞治療研究所合作，計劃在更多的臨床前模型中進行IND研究，希望將這種治療方法推向首次人體臨床試驗。像這樣的研究顯示了基因療法治療聽力損失等疾病的前景。麻省總醫(yī)院布里格姆基因和細胞治療研究所正在幫助將研究人員的科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為首次人體臨床試驗，并最終為患者提供改變生活的治療方法。

Chen及其同事的這項最新研究標(biāo)志著聽力障礙基因治療領(lǐng)域向前邁出了重要一步，為未來旨在恢復(fù)遺傳性聽力障礙患者聽覺功能的臨床試驗帶來了希望。Chen和他的合作者還進行了臨床試驗，研究另一種由OTOF基因突變引起的耳聾DFNB9的不同基因治療方法。在中國進行的臨床試驗顯示，對兒童進行單耳和雙耳治療取得了積極的結(jié)果。Chen希望在OTOF試驗中開發(fā)的技術(shù)，如微創(chuàng)AAV進入人內(nèi)耳，將加速編輯療法進入臨床的發(fā)展。

Chen說:“有超過150種形式的遺傳性耳聾，我們的研究為以前除了人工耳蝸之外沒有任何選擇的患者提供了進一步的希望。這些發(fā)現(xiàn)表明，需要在這些概念驗證論文的基礎(chǔ)上進行更嚴(yán)格的研究，以實現(xiàn)我們開發(fā)針對每種突變的不同治療方法的目標(biāo)?！?/p>